Arne Astrup: Vi har aldrig hævdet kausal sammenhæng

I en pressemeddelelse fra Københavns Universitet erklærer professor Arne Astrup, at han sammen med kolleger i et nyt studie har opnået »et gennembrud, der påviser, at nogle særlige bakterietyper er afgørende for, om det lykkes at tabe sig« af sund mad.

Mere specifikt analyserer forskergruppen sig frem til, at:

• Folk med flere tarmbakterier af typen Prevotella i forhold til typen Bacteroides - kaldet det en »høj P/B-ratio« - taber sig fint af at spise grøntsager, fibre og fuldkorn,
• mens folk med færre Prevotella i forhold til Bacteroides (»lav P/B-ratio«) omvendt har meget svært ved at tabe sig.

Andre forskere mener, at studiet slet ikke viser en direkte sammenhæng mellem tarmbakterier og vægttab. Du kan læse om deres kritik af studiet i artiklen Forskere: Arne Astrup overdriver »gennembrud« i fedmeforskning.

Arne Astrup og kolleger har over mail besvaret en række spørgsmål fra Videnskab.dk. Du kan læse spørgsmål og svar herunder.

Hvorfor kalde det gennembrud?

Når du, Arne Astrup, taler om gennembrud, går jeg ud fra, at du mener, at I har fundet en direkte sammenhæng mellem tarmbakterierne og vægttab.

Andre forskere mener, at studiet 'kun' er fint til at generere en hypotese. Kan du følge de overvejelser?

»Vi har aldrig hævdet, at der er en kausal sammenhæng mellem P/B-ratio og vægttab, men vi kan med sikkerhed konkludere, at personer med høj P/B-ratio taber sig langt bedre på en fiber- og fuldkornsrig kost end personer med lav ratio. Men vi kan ikke med sikkerhed sige, at det er P/B-ratioen, der direkte forårsager dette.«

»Det har vi dog gode grunde til, at tro er tilfældet. Uanset om sammenhængen er kausal eller blot en statistisk sammenhæng – dvs. »lav P/B-ratio' er en risikofaktor for fiasko for slankekuren« - så vurderer vi, at der er tale om et gennembrud i forskningen.«

»Grunden hertil er ikke mindst, at inden artiklen blev accepteret, og vi sendte pressemeddelelsen ud, så havde vi analyseret to uafhængige yderligere studier, som har bekræftet sammenhængen mellem P/B-ratio for vægtudvikling. Derfor den sikre udtalelse.«

Du siger i pressemeddelelsen, at »nogle særlige bakterietyper er afgørende for, om det lykkes at tabe sig.« Det vil mange nok tolke som en direkte sammenhæng..?

»Vi har i studiet undersøgt sammenhængen mellem P/B-ratio og vægttab. Studiet har dokumenteret, at ved en høj P/B-ratio taber man sig, hvis man spiser en specifik kost.«

»Uanset, om det er høj P/B-ratio-bakterier, der producerer et stof, som virker mættende, når man spiser en fiberrig kost (kausal sammenhæng; P/B-ratio er 'aktør'), eller at en høj P/B-ratio er forbundet med andre faktorer, som er ansvarlig for at man bedre kan tabe sig (P/B ratio er en 'markør' eller risikofaktor), så er det en kendsgerning, at personer med høj versus lav P/B-ratio reagerer forskelligt på den sunde, fiberrige kost.

»Derfor skrev vi, som vi gjorde. Og vi har et yderligere studie på vej, der dokumenterer dette.«

Har du gjort dig nogle overvejelser om, at ordet »gennembrud« i denne forbindelse indikerer, at der er to streger under resultatet, så nogle mennesker måske opgiver at forsøge at tabe sig, fordi det alligevel ikke kan betale sig for dem?

»Ordet gennembrud refererer mest til, at der nu endeligt er et studie på mennesker, som kan finde en sammenhæng mellem mikrobiota og vægttab.«

»Der har jo været et stort uforløst potentiale inden for tarmflora og helbred, hvor 'oversættelsen' fra mus til mand har været svær. Her kommer vi så med betydelige resultater hos mennesker, som vi helt bestemt opfatter som et gennembrud. Men derfor skal man stadig tænke over, hvad man spiser.«

I har tidligere meldt ud i OPUS-projektet, at Ny Nordisk Hverdagsmad skulle udbredes til befolkningen og være med til at gøre danskerne sundere.

Nu er du med til at fortælle i en pressemeddelelse, at kun halvdelen af danskerne har chance for at tabe sig på den mad. Man kan selvfølgelig blive klogere, hvilket jo nok er, hvad der er sket her.

Er det forløb med til at få dig til at overveje, om det kunne give mening at være mere tilbageholdende med at melde ud, før resultater er blevet afprøvet og gentaget?

»Når vi melder klart ud, er det fordi vi mener, at vi har opnået nye indsigter. Sådan var det også med Ny Nordisk Hverdagsmad. Men heldigvis bliver vi hele tiden forskningsmæssigt klogere, ellers kunne man lige så godt stoppe med at forske.«

»Og i relation til tarmbakterierne, så har vi yderligere to studier (upublicerede data – hvoraf det ene er submitted), som bekræfter betydningen af denne P/B-ratio for vægtudvikling. Så derfor synes vi vitterligt, at det er et gennembrud.«

Hvorfor konkludere, at halvdelen af befolkningen ikke vil tabe sig?

I skriver i pressemeddelelsen:

»Undersøgelserne viser, at det kun vil være omkring halvdelen af befolkningen, der vil tabe sig, hvis de spiser efter de officielle kostråd og spiser mere frugt, grøntsager, fibre og fuldkorn. Den anden halvdel af befolkningen ser ikke ud til at have nogen gavn af disse kostomlægninger på vægten«.

Men samtlige grupper i studiet taber sig jo, så er det ikke en lidt frisk konklusion?

»Med det samme, man sætter foden indenfor i et vægttabsstudie, begynder man at tabe vægt. Folk er motiverede, og de får hjælp. Det gjaldt også i OPUS, hvor folk på Gennemsnitlig Dansk Mad også tabte sig. Det interessante er forskellen mellem diæterne. Det er jo derfor, man har en kontroldiæt.«

Hvordan får det jer til at konkludere, at halvdelen af befolkningen ikke kan tabe sig på sund kost?

»Vi skriver ikke i pressemeddelelsen, at halvdelen af befolkning ikke kan tabe sig på sund kost. Vi skriver, at: 'omkring halvdelen af befolkningen (…) vil tabe sig, hvis de spiser efter de officielle kostråd', og så skriver vi yderligere om den anden halvdel, at 'disse personer kan med fordel fokusere på andre kost- og motionsanbefalinger'.«

»Det skriver vi, fordi vi – på baggrund af vores studier - vurderer, at denne gruppe vil have en større effekt af at spise noget andet end en fiberrig kost bestående af mere frugt, grøntsager, fibre og fuldkorn. Men alle kan tabe sig ved at spise det, der er sundt – for dem.«

»Det er vigtigt at være opmærksom på, at der også eksisterer en vis placeboeffekt i koststudier, således at også kontrolgruppen i SHOPUS på Gennemsnitlig Dansk Mad (GDK) taber sig lidt. Ligesom i forsøg med medicin er vi interesseret i at vurdere effekten af den sunde kost fratrukket en eventuel placeboeffekt. Det er derfor, vi har en kontrolgruppe.«

»Så for at få den sande Ny Nordisk Hverdagsmads-effekt på vægten, så kigger man på forskellen mellem NNH og GDK. Og her kommer det så frem, at dette placeborensede vægttab helt afhænger af P/B-ratio, hvilket er illustreret i denne figur.«

Hvor er beskrivelsen af forsøget?

Mads Fiil Hjort, har I en publiceret protokol for forsøget, som har ligget et offentligt tilgængeligt sted fra før, I gik i gang med undersøgelsen?

»I SHOPUS havde vi et samarbejde med forskere på DTU, som undersøgte mikrobiota før og efter, og de publicerede resultaterne i 2014 (Roager et al. 2014),« skriver Mads Fiil Hjorth og fortsætter:

»Vi fik så ideen at anvende præcis samme kategorisering (høj og lav Prevotella/Bacteroides-ratio), præcis som den var beskrevet i Roager et al. 2014, men hvor der ikke var set på sammenhængen med vægttab. Vi har altså ikke selv været inde og kategorisere personerne til denne artikel, hvilket gør fundene meget stærkere. Det fremgår også af vores artikel.«

»Vi er dog i denne forbindelse blevet opmærksomme på, at ideen om at kigge på tarmbakterier ikke var indskrevet i den offentlige tilgængelige protokol, ligesom den ikke blev opdateret i forbindelse med arbejdet tilbage i 2014. Det er nu blevet gjort, så det fremadrettet fremgår, at der blev målt tarmflora i SHOPUS-studiet.«

Har I gjort jer nogle overvejelser om, hvad det eventuelt betyder for troværdigheden af jeres studie, at de normale forretningsgange ser ud til at være blevet glemt i denne forbindelse?

»Som man kan se nedenfor, så har de nævnte eksplorative studier (Roager- og Hjorth-studierne) hele tiden fremgået af den oprindelige studie-protokol, godkendt af Videnskabsetisk Komite. Blandt andet som følge heraf er det ikke vores opfattelse, at sådanne eksplorative studier (Roager og Hjorth- studierne) skal anmeldes som separate studier i Clinicaltrials.gov.,« skriver lektor Thomas Meinert Larsen fra Københavns Universitet og indsætter et tekststykke fra protokollen:

»Fæces opsamling (5 døgn)

Fæces opsamlingerne vil blive benyttet til at undersøge indholdet af energi, fedt og calcium. Ændringer i indholdet af disse parametre betragtes som sekundære effektparametre. Endvidere vil fæces opsamlingerne blive benyttet til metabolomic analyser for udvalgte endnu ikke identificerede markører samt metagenom analyser (karakterisering af tarmens mikrobiota).«

Thomas Meinert Larsen skriver videre:

»Således var det fra starten af tænkt ind, at vi ville lave fæcesopsamling, og at vi havde til hensigt også at lave tarmflorakarakteristik. Ligesom flere andre eksplorative outcomes (hvor der hverken ligger power eller sample size-beregninger), så er de dog hverken før studiets påbegyndelse og heller ikke efter blevet indtastet i www.clinicaltrials.gov.«

»Da vi kan dokumentere, at studierne har fremgået af den oprindelige studieprotokol, opfatter vi det imidlertid ikke som et etisk problem, og det er ikke noget som i vores øjne kompromitterer det videnskabelige. Det ændrer dog naturligvis ikke ved, at formalia ikke er blevet fulgt helt til dørs, og vi vil sikre, at der bliver fulgt op på det.«

Du kan i artiklen Statistiske faldgruber: Derfor er det afgørende at fortælle, hvad man vil undersøge læse andre forskeres beskrivelse af, hvad der kan gå galt, når man ikke overholder formalia.

Hvorfor vejer deltagere med 'slanke-bakterier' mest?

En professor påpeger, at en aldersforskel på 5 år og en vægtforskel på 6 kg unægtelig lyder substantielt. Og at man ville forvente, at en yngre gruppe af mere overvægtige ville have lettere ved at tabe sig, end en gruppe af ældre og slankere.

Har I gjort jer nogle overvejelser i den forbindelse?

»Hvis man ved at måle alder og vægt vil kunne prædiktere vægtforløbet lige så godt, som vi har gjort med P/B-ratio, ja så er der jo ingen grund til at måle tarmflora. Det er velkendt blandt forskere i fedme, at startvægt og alder ikke kan prædiktere vægttab (i %), så de forskelle, vi ser her, kan ikke forklares med forskel i startvægt og alder. Og efter vi justerede for disse forskelle, ændrede de ikke resultaterne,« skriver Mads Fiil Hjorth, adjunkt på Institut for Idræt og Ernæring ved Københavns Universitet.

Det virker lidt pudsigt, at deltagere med høj P/B-ratio også er dem, der vejer mest ved forsøgets start.

Har I overvejet, hvilken betydning det har for den grundlæggende hypotese - eller har I nogen forklaring på, hvorfor der ikke er nogen forskel på de to grupper, hvis hypotesen/fundet er solidt?

»En simpel forklaring kunne være, at de ikke normalt spiser denne sunde kost og derfor heller ikke drager nytte af denne 'fordel'.«

»Hvis man kigger godt på tallene, har personerne med en høj andel af Prevotella-bakterier jo faktisk også en dårligere vægtudvikling, end dem med en lav andel af Prevotella-bakterier, når de spiser gennemsnitlig dansk kost. Det er ikke signifikant, men er 1 kg (1,5 kg i sensitivitetsanalysen) på seks måneder, så det er ikke så svært at forklare.«

Det giver ikke helt mening, når man læser en DTU-tarmforskers (postdoc) beskrivelse af, hvordan Prevotella og Bacteroides fordeler sig i vores tarme. Hun skriver, at man finder flest Prevotella hos folk, der spiser som vegetarer og veganere, og Bacteroides hos folk, der fordøjer fedt?

»Kosten spiller naturligvis en rolle for P/B-ratio, men er ikke ene om det. I studiet fra DTU (Roager et al 2014) blev personerne jo netop randomiseret til to helt forskellige diæter, der ud fra ovenstående argumentation burde have påvirke P/B-ratioen kraftigt.«

»Sagen var dog, at i Roager et al’s studie var det kun 2 ud af 62, hvor balancen mellem Prevotella og Bacterioides tippede – og en af disse havde fået antibiotika. Ud fra dette må man jo så konkludere, at den store forskel i fiberindhold mellem ADD og NND hen over seks måneder ikke havde den store indvirkning på P/B-ratioen.«

»I artiklen beskæftiger vi os ikke med, hvad der bestemte bakteriesammensætningen, inden studiet blev igangsat (eksempelvis alkohol, amning og ophold i naturen, som der foreslås i DTU-forskerens artikel). Det blev blot vist i Roager et al, at kun 2 ud af 62 personer ændrede bakteriesammensætning efter intensiv kostomlægning, og derfor konkluderer vi, at det sandsynligvis ikke er kosten alene, der bestemmer bakteriesammensætningen.«

»Uanset hvad der har påvirket denne bakteriesammensætning inden igangsættelsen af dette randomiserede forsøg, så ændrer det ikke på at P/B-ratioen prædikterede vægttabet.«

Andre usikkerheder ved studiet

Studiet har 62 deltagere, der er delt op i mindre grupper med hhv. 15, 13, 21 og 13 mennesker. Det er små grupper. Gør det ikke jeres målinger usikre?

»Når grupperne er så relativt små, og vi alligevel finder så markante effekter, så kan det skyldes ét af to forhold: 1) At det er et tilfældigt udfald, som ikke holder vand. 2) At der er tale om en særdeles markant effekt, som ikke kræver særligt store grupper for at kunne påvise. Da vi netop kunne bekræfte fundet i andre helt uafhængige studier, så føler vi os overbevist om at der er tale om 2) – altså en korrekt observation,« skriver Arne Astrup.

Har I nogen fornemmelse af, om den gruppe af deltagere, som havde de ’gode’ tarmbakterier og fik de gode effekter af maden også i særlig grad kunne lide maden og nød at bruge tiden på det? Det er jo interessant, hvis madglæde og gode effekter hænger sammen på den ene eller den anden måde?

»Det ville da være spændende, hvis Prevotella-bakterierne kommunikerer med deres værts hjerne og giver dem mere lyst til at spise frugt og grønt. Men vi har ikke brugt en sociologisk indgang til at forstå denne sammenhæng, nej.«

I har tidligere beskrevet, at kun 147 af 181 deltagere rent faktisk gennemførte de seks måneders intervention i SHOPUS. 34 – ca. 1/6 – faldt altså fra. Var der ingen af de 62, der fik taget fæcesprøver, der faldt fra?

»Fæcesprøverne blev kun analyseret for de 62 personer, som gennemførte studiet. Det er ikke en beslutning, vi har taget til denne artikel, men en beslutning, der blev taget i forbindelse med Roager et al. 2014.«