Antistoffer: Moderne lægemidler baseret på kroppens forsvarsmissiler

I løbet af menneskets historie har vi altid stræbt efter at udvide den viden, vi har, og hele tiden lære nyt. Det har ført til en eksplosion af nye produkter, teknologier og opfindelser.

Blandt andet har den moderne tids viden om kroppens funktioner og forskellige sygdomme gjort det muligt at producere medicin, der kan påvirke forskellige biologiske funktioner for at hjælpe med at gøre os raske igen.

Meget medicin har typisk været udviklet ved hjælp af screeningsmetoder, hvor små molekyler, der kan fremstilles kunstigt i et laboratorium, er blevet undersøgt for biologisk aktivitet.

I dag kan vi producere den næste klasse af medicin i levende celler. Det gælder de såkaldte 'biologics' (biologiske lægemidler), der er proteinbaserede lægemidler. Og det er et meget vigtigt skridt på vejen til at kunne designe os frem til den medicin, der er brug for, frem for at opdage den ved et eksperimentelt lykketræf.

Antistoffer bruges til sygdomme, der er svære at bekæmpe

Et af de vigtigste af disse biologiske lægemidler er antistoffer, som kommer fra vores eget immunsystem.

Når vi for eksempel bliver inficeret med en bakterie eller en virus, producerer B-cellerne (hvide blodlegemer, der tilhører kroppens immunsystem) antistoffer for at bekæmpe infektionen.

I dag kan vi dog også lave antistoffer uden for kroppen ved hjælp af moderne bioteknologi, hvor vi efterligner kroppens immunsystem.

Antistoffer bruges derfor nu om dage til at behandle sygdomme og lidelser, som har været meget svære at bekæmpe.

Disse lidelser inkluderer for eksempel kræft, gigt og frastødning af organer efter organtransplantation.

I fremtiden er der derudover et kæmpe potentiale for at bruge antistoffer imod infektions- og parasitsygdomme.

Hvad er et antistof?

Antistoffer er ret fantastiske terapeutiske molekyler. De kan designes til at genkende lige præcis det målmolekyle, man ønsker at bekæmpe.

I forbindelse med antistoffer kaldes deres mål for et 'antigen'.

Antistofferne neutraliserer typisk antigener ved at binde til og hæmme dem. Men i særlige tilfælde kan man også have aktiverende antistoffer, som binder antigenet og aktiverer det.

Før i tiden brugte man antistoffer udvundet fra dyr til en række sygdomme. Det gælder blandt andet infektionssygdomme, inden antibiotika blev opdaget.

Antistoffer fra dyr giver dog ofte en række bivirkninger i mennesker, fordi det menneskelige immunsystem kan se, at antistoffet er fremmed og derfor ses som en potentiel fare.

Derfor bruger man nu om dage, i næsten alle tilfælde, humane antistoffer, fordi de passer bedre sammen med vores immunsystem og derfor ikke giver bivirkninger.

Et godt eksempel på et succesfuldt humant antistof til behandling af kræft er lægemidlet Avastin, hvor bevacizumab er det aktive antistof. Det virker ved at binde til en vækstfaktor for nye blodkar, kaldet VEGF.

Antistoffet blokerer VEGF og stopper dermed udviklingen af nye blodkar til en tumor. Det lukker tumorens næringskilde. Når man blokerer VEGF, stopper man derfor tumorudviklingen ved at udsulte kræftcellerne.

'Halen' er vigtig for antistoffernes funktion

Antistoffer kaldes også for immunoglobuliner (Ig’er), og der findes forskellige typer af dem (læs mere herom under artiklen). Det effektive immunoglobulin, som vi mennesker udskiller som modsvar på en invasion af farlige bakterier, forkortes 'IgG'. IgG produceres af immunsystemets B-celler, der hver laver deres helt egen, specifikke IgG.

I bunden af antistoffer ('halen') finder vi den konstante region, kaldet Fc-regionen, som er uhyre vigtig for antistoffers funktion (se figur 1 lige under artiklen).

Denne del interagerer nemlig med forskellige receptorer i kroppen samt forskellige immunceller, der henholdsvis giver antistoffet en meget lang levetid i blodbanen og evnen til at aktivere immunsystemet, når antistoffet har mødt en udefrakommende trussel.

De variable dele sammensættes i forskellige kombinationer, som er dét, der gør, at vi kan tilpasse os angreb fra forskellige, skadelige bakterier eller giftstoffer – antigener.

Netop fordi IgG kan genkende et hvilket som helst antigen, gør det IgG til et fantastisk molekyle til brug som lægemiddel.

Hvad end man forsøger at bremse i kroppen – skadelige stoffer, kræftceller, bakterier eller virus – så kan man teste disse kombinationsmuligheder og benytte dem til at udvikle ny, effektiv medicin.

Immunsystemet opbygger 'huskeceller'

Når de antistofproducerende B-celler dannes i os mennesker, er det ikke, fordi vi har ét gen for hvert specifikt IgG – så ville vores DNA være gigantisk.

Der er nemlig omkring 2,6 millioner kombinationsmuligheder blandt menneskelige gener for de variable regioner af antistoffer – og det er vel og mærke, når man ikke tager højde for mutationer.

Hvis man alene ser på proteinkodende gener i det humane genom, ville introduktion af de 2,6 millioner kombinationsmuligheder svare til at flytte hele Litauens befolkning ind i Ringsted!

Vores DNA er meget smartere; i stedet klippes og klistres antistofgener sammen i B-celler for at skabe alle de forskellige kombinationer, og så testes de af, når vi er under angreb.

Hvis en B-celle reagerer på et af angrebsmolekylerne, vil andre immunceller opdage det og aktivere B-cellen, så de hurtigt kan dele sig og producere antistoffer i massevis.

Når B-celler aktiveres, danner de også såkaldte huskeceller, som genaktiveres, når vi angribes af noget, vi har set før.

Ved at eksponere mennesker for antigener, kan man lade immunsystemet opbygge huskeceller, således at vi kan producere antistoffer med det samme, hvis vi angribes. Det er princippet i vaccinationer.

Hvordan udvikles antistoffer som biologiske lægemidler?

Når nu kroppen har givet os et så gennemtestet forsvarssystem, som er blevet forfinet igennem millioner af års evolution, ville det jo næsten være en skam ikke at benytte os af det.

Derfor er der mange af de nuværende teknologier til at finde antistoffer mod udvalgte antigener, som efterligner eller direkte benytter sig af immunsystemet.

Et eksempel herpå er den såkaldte hybridomateknologi. Her vil et forsøgsdyr, typisk en mus, løbende blive udsat for små doser af det antigen, man ønsker antistoffer mod.

Denne proces kaldes immunisering. Når musen efter en del immuniseringer har opbygget et kraftigt antistofrespons, kan de antistofproducerende celler isoleres fra blodet eller milten og fusioneres med udødelige kræftceller, myelomaceller.

Tilsammen dannes herved hybridomaceller. Disse hybridomaceller kan derefter dyrkes i en petriskål i et laboratorie eller i storskala i en bioreaktor, hvorfra man kan oprense antistofferne, der produceres af cellerne.

Antistofferne kan ikke overføres direkte fra mus til menneske

Et af problemerne ved hybridomateknologi er dog, at det kan kræve lang tid og meget arbejde at opbygge forsøgsdyrets tolerance for antigenet.

Endvidere skal de antistoffer, man har fundet i blodet, igennem en screeningsproces for at finde dem, der genkender det ønskede antigen.

Til sidst er antistoffer organismespecifikke. Det betyder, at det menneskelige immunforsvar vil gå til angreb på et antistof, hvis dette kommer fra en mus.

Det kan resultere i serumsyge og anafylaktisk chok, hvis man er uheldig.

Til gengæld er der nyere former for hybridomateknologier, hvor 'transgene' mus er blevet fremavlet. Disse transgene mus udtrykker menneskelige variable regioner i stedet for deres egne.

Når musene opbygger tolerance over for antigenet, kan man tage den humane variable del fra de bedste af de transgene antistoffer og sætte sammen med en human Fc-del og på denne måde lave et fuldt humant IgG-antistof.

Et sådan IgG kan bruges til behandling med færre bivirkninger, netop fordi det er 100 procent humant.

Vi kan designe fremtidens medicin

Vi er i dag i en overgangsperiode, hvor vi går fra en tid, hvor medicin i højere grad blev opdaget ved lykketræf efter lang tids søgen, til at vi nu på intelligent vis selv kan designe antistofbaseret medicin til målrettet at bekæmpe sygdomme.

En spændende verden venter, hvor vi ikke længere er afhængige af held til at finde det rette stof mod en sygdom, men derimod kan designe os ud af det.

Ovennævnte teknologi bruges allerede i praksis af firmaer som Symphogen, Kymab og andre, som har udviklet antistoffer til behandling af kræft, leddegigt og organafvisning.

Det kræver dog stadig mange ressourcer at immunisere dyr, isolere B-celler og oprense antistoffer.

Desuden er forsøgsdyrenes levetid ikke uendelig, og der er en række etiske hensyn.

Men der er også andre metoder til udvikling af antistoffer som biologiske lægemidler, som blandt andet bruges her i Danmark.

Det kan du læse mere om i den opfølgende artikel 'Antistoffer kan designes i et reagensglas', der udkommer i morgen.