Vi mangler effektiv modgift mod slangebid: Bittesmå antistoffer fra kameler og lamaer gemmer måske på løsningen

Forestil dig, at du bliver bidt af en slange. Det lykkes dig heldigvis at komme på hospitalet, hvor de har modgift.

Men nu går det op for dig, at selvom hospitalet har en behandling, så er det ikke sikkert, at den vil virke.

Dette er ikke et plot fra en gyserfilm, men et problem i den virkelige verden, som mange mennesker oplever, især i landdistrikter og tropiske områder.

Slangebid er stadig et stort globalt sundhedsproblem, der rammer flere end 2,7 millioner mennesker årligt og fører til flere end 100.000 dødsfald, tre gange så mange amputationer og andre alvorlige sundhedsmæssige konsekvenser.

Selvom der findes en del modgifte, er de ikke altid særlig effektive. De eksisterende modgifte kan også forårsage alvorlige bivirkninger, og de er desuden dyre at fremstille.

Behovet for bedre behandling af dødbringende slangebid er derfor påtrængende. I vores forskergruppe har vi netop testet en ny teknologi til at producere modgift, som bruger bittesmå antistoffer fra kameler og lamaer.

Forskellige slangearter har forskellige gifte med adskillige toksiner

En af udfordringerne ved behandling af slangebid er slangegiftens kompleksitet. Det kan du læse mere om i denne Videnskab.dk-artikel skrevet af vores kolleger ved DTU.

For eksempel er der markant forskel på giften hos de flere end 80 arter af en gruppe giftsnoge i Nord-, Mellem- og Sydamerika, som kaldes koralslanger.

Hvis biddet ikke bliver behandlet, kan forgiftningen føre til, at åndedrættet svigter, og patienten dør.

Kompleksiteten og variationen mellem forskellige slangegifte gør det meget vanskeligt at udvikle effektive behandlinger, fordi der ganske enkelt ikke eksisterer én modgift mod samtlige slangebid, heller ikke inden for den samme art.

Heldigvis kan man fremstille modgift for specifikke grupper af slanger med lignende gifte.

I vores nylige studie i Nature Communications præsenterer vi udviklingen af en ‘oligoklonal’ blanding af bittesmå antistoffer, der effektivt kan neutralisere gift fra mindst to nordamerikanske koralslanger, når de testes i mus.

Dette fund lover godt for udviklingen af en ny slags modgift, der kan bruges til behandling af forskellige slangebid, og som kan fremstilles ved hjælp af moderne bioteknologiske processer i modsætning til traditionelle modgifte.

Nanobodies fra kameler og lamaer

Traditionelt bliver modgift produceret ved at immunisere heste eller får med slangegift, hvorefter de antistoffer, der dannes, bliver høstet. Disse antistoffer kan neutralisere giften.

Denne type modgift har dog adskillige ulemper, blandt andet er der risiko for alvorlige allergiske reaktioner, begrænset effektivitet mod en række slangetoksiner, og der er høje omkostninger forbundet med at producere tilstrækkelige mængder.

Derfor har forskere (inklusive os selv) rettet blikket mod rekombinant DNA-teknologi.

Teknologien gør det muligt at tage gener, der koder for bittesmå antistoffer, såkaldte 'nanobodies'.

Det er en helt særlig type af antistoffer, som kun findes i kameler og lamaer, og som kan produceres i en gæringsproces, der ligner den måde, man brygger øl.

Nogle lignende små antistoffer findes også hos hajer, men hajer er upraktiske at arbejde med som bioteknolog.

Nanobodies er ikke bare mere stabile og mindre end konventionelle antistoffer, de kan også konstrueres i laboratoriet til at gå målrettet mod specifikke toksiner.

Fordi de er så små, og fordi de kan målrettes med stor præcision mod toksinerne, kan de potentielt bruges til at udvikle modgifte, der er mere effektive, billigere at producere og mindre tilbøjelige til at forårsage bivirkninger hos patienter sammenlignet med konventionelle modgifte fra dyr.

Eksisterende modgifte indeholder unødvendige antistoffer

Det er ofte svært for traditionelle modgifte at neutralisere en bred vifte af gifte, fordi de er polyklonale.

Det betyder, at de indeholder en ukendt blanding af antistoffer, som måske ikke alle er nødvendige for at neutralisere den pågældende gift, og blandingen mangler måske også antistoffer mod nogle af toksinerne.

Oligoklonale blandinger, som vi arbejder med, kan til gengæld blive skræddersyet, så de består af nogle få bevidst udvalgte unikke nanobodies, der omhyggeligt blandes sammen, så slutproduktet (modgiften) får en defineret sammensætning med høj effektivitet.

Disse nanobodies retter sig kun mod de mest medicinsk relevante toksiner, så unødvendige komponenter i modgiften slet ikke er til stede, og modgiftens styrke derfor er højere.

Processen er beskrevet i illustrationen nedenfor.

Ny type modgift redder mus

I vores studie brugte vi ‘fag-display-teknologi’. Denne metode gør det muligt at teste milliarder af nanobodies i laboratoriet for at se, om de binder til det ønskede toksin.

Metoden kan bruges til at opdage bredspektrede nanobodies, der er i stand til at binde til flere toksiner, der minder om hinanden, men kan være fra helt forskellige slangearter.

Når et nanobody binder til et eller flere relevante toksiner, kan et sådan nanobody kombineres i forskellige definerede blandinger (eksperimentelle modgifte) og analyseres for dets evne til at neutralisere hele slangegifte.

Det har vi gjort i museforsøg, hvor mus injiceres med gift og en bestemt blanding af nanobodies, hvorefter musenes overlevelse overvåges.

I vores nylige studie viser vi, at vi ved at blande to nanobodies, der neutraliserer to forskellige toksinfamilier, kunne redde alle mus, der blev injiceret med gift fra to forskellige koralslanger.

Rekombinante modgifte er lovende for udvikling af bedre behandlinger

Men der er udfordringer forude.

Kompleksiteten i slangegifte betyder, at vi som forskere skal sikre, at disse eller andre nanobodies er effektive på tværs af gifte fra forskellige slangearter og på tværs af gifte fra den samme art fra forskellige geografiske regioner.

Desuden skal vi teste, om behandlingen også er effektiv hos mennesker. Det kan være en langvarig og kompliceret proces i forhold til lovkrav og produktionsudvikling, og denne proces kan være forbundet med enorme omkostninger.

På trods af disse udfordringer repræsenterer vores forsøg med den nye behandling et betydeligt teknologisk fremskridt i kampen mod de flere millioner slangebids-forgiftninger, der sker hvert år.

Det har ikke kun potentiale til at give mere effektive og mere sikre behandlinger, men illustrerer også ​​moderne bioteknologis evne til at løse store udfordringer for folkesundheden.

Mens vi fortsætter med at udforske den nye type modgift, er håbet, at ofre for slangebid verden over en dag kan modtage effektiv og sikker behandling, der giver ofrene mulighed for at komme sig uden alvorlige mén.

Der er lang vej endnu, men vi bevæger os i en lovende retning.