Hvordan får vi ny medicin forbi 'hjernens udsmidere'?

Det er virkelig svært at få lægemiddelstoffer ind i hjernen og behandle sygdomme.

Hjernen har nemlig proteiner, der aktivt kan pumpe stoffer ud af blodkarrenes vægge igen. Man kan sige, at hvis hjernen er en eksklusiv klub, er pumpe-proteinerne en slags udsmidere, der står foran indgangen.

For at finde ud af om et nyt lægemiddelstof kan komme ind i hjernen, er det nødvendigt at undersøge lægemiddelstoffernes molekylære egenskaber for at se, om de er små og fedtede nok til trænge gennem blodkarrenes vægge.

I denne artikel vil jeg fortælle om, hvordan vi i min forskningsgruppe på Københavns Universitet arbejder med, hvordan vi kan snige gavnlige lægemidler igennem blodkarrene – udenom de barske udsmidere.

Store udfordringer med hjernesygdomme

Vi har oplevet en voldsom stigning i antallet af diagnosticerede hjernesygdomme i løbet af de sidste 10-20 år. Det gælder sygdomme som Alzheimers, Parkinsons, depression og en række andre sygdomme (se f.eks. her, her, her og her)

Noget af det skyldes formentlig, at vi bliver ældre. Noget andet er, at vi er blevet bedre til opdage og diagnosticere hjernesygdommene.

Desværre er det ikke lykkedes os, der arbejder med udvikling af ny medicin til hjernen, at følge med denne udvikling. Der er derfor rigtig mange mennesker, der har lidelser i hjernen, som vi ikke kan behandle med medicin.

Det skyldes to ting:

• For det første er der mange sygdomme i hjernen, vi endnu ikke forstår, og derfor ved vi ikke, hvordan vi skal fremstille medicin, der kan behandle dem.
• For det andet er det virkelig svært at få lægemiddelstoffer frem til hjernevævet.

I min forskningsgruppe arbejder vi med, hvordan vi kan få det aktive stof i lægemidler frem til de steder i hjernen, hvor de skal skabe en forskel (for at læse mere om det aktive stof i lægemidler, se boksen 'lægemidler versus lægemiddelstoffer' under artiklen).

Vi prøver at skabe kunstige hjernevæv i laboratoriet, særligt de dele af hjernevævet, der er med til at holde medicin ude af hjernen.

LÆS OGSÅ: Museforsøg: Hjernens små 'eksplosioner' kan stoppes, og det åbner for ny behandling mod epilepsi

Kun de små, fedtede stoffer bliver lukket ind

Det sted, hvor medicin holdes ude af hjernen, kaldes blod-hjerne-barrieren, og den udgøres af væggene i hjernens blodkar. For at komme fra blodet og ind i hjernen skal lægemiddelstoffer altså trænge gennem blodkarrernes vægge.

Det lyder måske enkelt nok, men væggene i hjernens blodkar skal beskytte hjernen mod uønsket påvirkning. Derfor er de enormt tætte, og kun meget små stoffer kan trænge mellem cellerne, der danner væggene i blodkarrene.

Stoffer, der er fedtede (lipofile), kan opløses i andre fedtstoffer. Den egenskab gør dem i stand til at gå igennem celler, fordi cellernes membraner netop er lavet af fedtstoffer (se mere i boksen 'fedtelskende stoffer' under artiklen).

Et fedtet stof kan altså bevæge sig fra blodet og ind i en cellemembran, videre gennem cellen og ud gennem cellemembranen på den anden side.

Denne proces kalder vi transcellulær diffusion, fordi stoffet passerer (altså diffunderer) tværs igennem cellerne.

Jagten på stoffer, der kan gå fra blodet til hjernen

Igennem de sidste mange år har forskere, der arbejder med medicin, sammenlignet de molekylære egenskaber af lægemiddelstoffer, der kan passere gennem biologiske barrierer ved at diffundere gennem cellemembraner.

Det har vist sig, at der er nogen fællestræk for de lægemiddelstoffer, der kan diffundere fra blod til hjerne:

• Molekylvægten skal være mindre end 400 Dalton (dvs. det skal være meget småt!)
• Molekylet skal være fedtet, men ikke alt for fedtet
• Molekylet må ikke have særligt mange grupper, der kan danne brintbindinger.

Dette sæt af regler kan bruges, når man designer lægemiddelstoffer til at lave molekyler, der vil have en god chance for at diffundere gennem blodkarrenes vægge.

Overholder man reglerne, har man altså en god chance, men ingen garanti. Man kan nemlig ikke forudsige om de nye, designede molekyler vil blive genkendt af hjernens udsmiderproteiner og holdt aktivt ude af hjernevævet – det skal derfor også undersøges.

LÆS OGSÅ: Nyt studie antyder: Vi får nye hjerneceller hele livet, men Alzheimer-patienter danner knap så mange

Efflux-pumperne skubber medicinen ud

Igennem de mange millioner af år hvor pattedyrhjernen er blevet udviklet, har vi fået bygget stærke forsvarsmekanismer til at holde uønskede stoffer ude. Hjernens efflux-pumper - dem vi hidtil har kaldt udsmiderproteinerne - er et eksempel på dette.

Efflux-pumper er membranproteiner, der sidder i karvæggenes yderste membran – den side, der sidder ud mod blodet. Her opfanger de en hel række af stoffer, der trænger ind i cellerne, og smider dem ud igen.

Som nævnt kan vi ikke vide os sikre på, om et nyt lægemiddel bliver lukket igennem hjernens vægge eller ej. Derfor skal vi for hvert eneste nye lægemiddelstof, vi laver, undersøge, om det bliver genkendt af pumperne.

Man kunne jo så lave en masse dyreforsøg, sprøjte det nye stof ind i blodet på mus, og se om stoffet når hjernen, eller om det bliver holdt ude af pumperne.

Men dels vil vi gerne holde brugen af forsøgsdyr på et så lavt niveau som muligt, dels er mus og mennesker forskellige på nogen områder – eksempelvis er pumpeproteinerne lidt forskellige i deres opbygning.

Vi kan altså ikke helt stole på, at de resultater, vi får i forsøg med mus, også vil gælde for mennesker. Så hvad gør vi så?

LÆS OGSÅ: Lægemidler skabes ved at finde 'molekylet i høstakken

Modeller i stedet for mus

Når vi nu hverken kan lave forsøg på mennesker (det gør man først sent i processen) eller stole helt på de resultater, vi har fra mus, laver vi cellemodeller med de menneskelige udsmiderproteiner.

Cellemodeller er enkeltlag af celler hvor vi har sat menneskelige udsmiderproteiner ind ved hjælp af genteknologi. Vi kan så dyrke cellerne i laboratoriet og måle, om udsmiderproteinerne fanger de nye lægemiddelstoffer, vi vil bruge til behandling (læs mere om cellemodellen her).

Trænger de fra blodsiden gennem cellelaget og ind til hjernesiden, er de velegnede. Trænger de ikke gennem cellelaget, men bliver holdt tilbage af pumperne, er de ikke velegnede til at komme ind i hjernen.

Stoffer, der viser sig som lovende kandidater i celleforsøg, bliver så derefter testet videre – først på dyr og siden på mennesker - mens de mange kandidater, der ikke klarer testen, bliver sorteret fra, og vi sparer en masse tid og forsøgsdyr.

LÆS OGSÅ: Alzheimer-hjerner indeholder større mængder herpesvirus

Stor interesse i at få endnu større stoffer forbi udsmiderne

Inden for vores felt har cellemodellerne gjort det muligt med relativt god nøjagtighed at forudsige, om hjernen vil optage lægemiddelstoffer inden for den stofklasse, der kaldes 'små molekyler', dvs. de meget små molekyler under 400 Dalton, som jeg nævnte tidligere.

Der er imidlertid en voldsom interesse i at få større molekyler ind i hjernen også, særligt terapeutiske antistoffer, der kan bindes til receptorer på hjerneendothelcellernes overflade.

Vi arbejder derfor også med at udvikle nye cellemodeller ud fra humane stamceller, hvor vi kan undersøge antistof-transport ved hjælp af receptorer.

Det er vores håb, at vores arbejde med modeller af menneskets blod-hjerne-barriere vil føre til en hurtigere udvikling af ny medicin og sætte os i stand til at bekæmpe den store stigning i antallet af diagnosticerede sygdomme i hjernen.

LÆS OGSÅ: Ny teori: Sådan vil forsker reducere alvorsgraden af migræne

LÆS OGSÅ: Når hjernerystelsen vender arbejdslivet på hovedet