Norsk-amerikanske Christian Anfinsen modtog Nobelprisen i kemi i 1972. Han havde indset noget vigtigt: I teorien er det muligt at beregne den tredimensionelle struktur af et protein, hvis man kender rækkefølgen på de aminosyrer, det er lavet af.
Lige siden har forskerne forsøgt at skabe computerprogrammer, som kan knække denne uhyre komplicerede gåde.
Og nu har Google-selskabet DeepMind slået alle rekorder. Deres AI-program, AlphaFold2, slog cirka 100 andre teams i en konkurrence kaldet CASP (Critical Assessment of Structure Prediction).
En score på over 90 anses for at være sammenlignelig med det, forskerne opnår gennem tidskrævende og vanskelige laboratoriemetoder.
»Det er skønt at se den menneskelige nysgerrighed, indsats og intelligens sejre ved at løse dette problem,« siger Janet Thornton, direktør emeritus ved EMBL's European Bioinformatics Institute, i en pressemeddelelse.
Byggesten i alt levende
Proteiner er livsnødvendige bestanddele af alle levende organismer. De er med til at opbygge alt fra organer til hud samt udføre en række opgaver inde i cellerne.
Antistoffer er også en slags protein.
Forskerne har identificeret omkring 200 millioner proteiner, men de kender kun formen på en lille del af dem.
Ved at se på gener, som koder for proteiner, kan forskere bestemme rækkefølgen af de aminosyrer, de består af.
Men proteiner er ikke bare udstrakte tråde; de kan også krølle og folde sig i komplicerede strukturer. Det er først, når proteinerne har fundet deres form, at deres egenskaber kommer frem.
\ Læs mere
Kan folde sig på astronomisk mange forskellige måder
I teorien kan proteinet folde sig på astronomisk mange forskellige måder. Et tal på 1 efterfulgt af 300 nuller er blevet foreslået, et tankeeksperimentet kaldet Levinthal-paradokset.
Hvad der styrer, hvordan proteinet tager form, vides ikke fuldt ud.
»Vi ved en hel del, men ikke nok,« siger Rein Aasland, institutleder ved Institut for biovidenskab ved Universitet i Oslo (UiO).
»Hvis vi kender de fysiske detaljer, kan vi beregne det grundlæggende basisprincip.«
»Fantastisk fremskridt«
Men kunstig intelligens har evnen til at se mønstre, der hidtil er skjult for os - og det er netop, hvad AlphaFold2 har gjort.
»Det er et gennembrud. Ingen tvivl om det. Vi vidste alle, at denne fremgangsmåde ville få stor betydning, men jeg tror ikke, at nogen drømte om, at det ville ske så hurtigt,« siger Rein Aasland, som længe har fulgt forskningen.
Også andre forskere er imponerede.
»Dette arbejde repræsenterer et fantastisk fremskridt i proteinfoldnings-spørgsmålet, en 50 år gammel 'grand challenge' indenfor biologien,« siger Venki Ramakrishnan, Nobelprisvinder i kemi og præsident for det britiske Royal Society, i en pressemeddelse.
De simulerede proteinfoldninger fra AlphaFold2 (blå) ligger tæt op ad proteinernes struktur i den virkelige verden (grøn). (Illustration: DeepMind)
»Bedre end nogensinde før«
Nathalie Reuter er professor ved Kemisk institut ved Universitetet i Bergen.
Hun forsker i proteiner og deres struktur i forhold til udviklingen af lægemidler. Hun beskriver præstationen som nærmest en revolution på feltet.
»Forskerne har brugt mange år på at finde en måde at forudsige proteinstrukturenes 3D-strukturer. Og så kommer AlphaFold2 og gør det bedre end nogensinde før. Forudsigelserne er så gode, at de er næsten lige så gode, som det man opnår med eksperimenter,« siger Nathalie Reuter til forskning.no.
Kendt for superintelligens i spil
Forskere og ingeniører fra DeepMind i London har udviklet AI AlphaGo, der slog én af verdens bedste spillere i det komplicerede brætspil Go.
Et andet program, AlphaZero, brugte kun fire timer på at blive så god til skak, at det slog Stockfish, det bedste skakprogram i 2017.
Men i de senere år har DeepMind altså også fokuseret på at løse et af biologiens største problemer: Hvordan proteiner folder sig.
Kostbare metoder
Der findes eksperimentelle metoder, som kan detektere (afdække) formen på proteiner: røntgenkrystallografi, NMR og kryoelektronmikroskopi.
»Det er ekstrem tidskrævende og meget dyre metoder,« siger Rein Aasland fra UiO.
»At skaffe penge og folk nok til at prioritere det er meget krævende. Hvis du kan få computere til at beregne strukturerne, er det simpelthen en økonomisk besparelse. Så vil man være i stand til at gøre mange ting meget hurtigere. Det er også hastigheden, der er af stor betydning.«
CASP-konkurrencen
CASP-konkurrencen blev startet i 1994 og har været afholdt hvert andet år lige siden. Computerprogrammer designet til at detektere proteinstrukturen bliver målt mod hinanden.
De forskellige hold får aminosyresekvenser fra et par hundeproteiner og indsender så deres forslag.
Proteinernes strukturer, som for nylig er blevet afdækket eksperimentelt, er ukendte for deltagerne, mens konkurrencen er i gang. En uafhængig komité kontrollerer deltagernes resultater i forhold til de eksperimentelle data.
»Det er en slags standard, så de, der konkurrerer, bliver målt mod de samme opgaver. Det er meget nyttigt. Hvis vi ikke havde det, ville enhver, der forsøgte at udvikle en metode, bare køre deres egne tests. Så ville vi aldrig vide, hvilken metode der er bedst,« siger Nathalie Reuter fra UiB.
Stor præcision
AlphaFold2 opnåede en medianscore på over 90 ud af 100. Dette er en nøjagtighed på 1,6 ångstrøm, cirka diameteren på et atom.
På de mest udfordrende sekvenser opnåede AlphaFold en medianscore på 87.
En tidligere version af AlphaFold klarede sig også bedst i 2018 med en medianscore på under 60 på de mest udfordrende opgaver.
Den kunstige intelligens bliver trænet i 170.000 kendte proteinstrukturer, i tillæg til store databaser med proteinsekvenser uden kendt form, skriver DeepMind.
»Lægemiddelproducenterne vil juble«
DeepMind skriver også, at de er begyndt at udforske, hvordan man giver andre grupper adgang til deres strukturforudsigelser.
Desuden er de i færd med at forberede en videnskabelig artikel, der skal fagfællebedømmes. Teknologien kan være nyttig på flere områder, mener Rein Aasland.
»Jeg tror, at medicinalindustrien og alle dem, der fremstiller lægemidler, vil juble over det her. Også dem, der ønsker grundlæggende viden om, hvordan naturen egentlig fungerer,« siger han.
Lægemiddeludvikling er et godt eksempel, siger Nathalie Reuter.
»I alle de projekter, jeg arbejder med, er vi meget afhængige af at forstå proteinernes strukturer. Et lægemiddel er som en nøgle, der passer i en lås, og låsen er proteinet. Hvis vi ikke kender 3D-strukturen, ved vi ikke, hvordan låsen ser ud, og så er det meget vanskeligt at finde en lægemiddelkandidat,« siger hun.
Den anden del af problemet er ikke løst
Rein Aasland tror, at AlphaFold2's præstation vil betyde, at flere forskere, der arbejder med det samme i dag, vil smide håndklædet i ringen og se efter noget andet at lave.
»Eller også vil de fokusere på andre områder i dette felt som at se på større proteiner eller proteinkomplekser. Mange af proteinerne arbejder i komplekser og bliver 'maskiner', der arbejder inde i cellerne.«
- Er spørgsmålet om, hvordan proteiner foldes, nu besvaret?
»Nej,« siger Rein Aasland.
Foldeproblemet kan deles i to.
»Det ene er: Givet at en sekvens af aminosyrer i et protein giver mig en forudsigelse så god, at jeg kan udføre eksperimenter på basis af den. Så ser vi løsningen. Men foldeproblemet er også at forstå selve processen af, hvordan proteinerne foldes. Man kan sige: Glem kunstig intelligens. Nu bruger vi menneskelig intelligens til at forstå det.«
Dette problem er ikke løst, og det er en endnu større udfordring, siger Rein Aasland.
Eksperimenter er fortsat nødvendige
De eksperimentelle metoder vil ikke blive overflødige lige med det samme.
»Jeg tror ikke, at AlfaFold2 betyder, at vi ikke vil få brug for eksperimenter længere, men det vil hjælpe,« siger Nathalie Reuter ved Universitetet i Bergen.
Den kunstige intelligens kan for eksempel hjælpe forskere, der sidder fast.
Rein Aasland ved Universitetet i Oslo siger, at kryoelektronmikroskopi kan gå hånd i hånd med AlphaFold2 i de kommende år, og at de kan blive et afgørende teknologisk par.
I en del projekter vil man nok kunne springe den eksperimentelle del over og gå lige til at benytte AlphaFold2's forudsigelser.
Kommer til at inspirere mange unge
Rein Aasland er ikke i tvivl om, at den kunstige intelligens repræsenterer en udvikling.
»Jeg mener, det er noget af det absolut største, som er sket indenfor dette felt meget længe - uden tvivl. Det har længe været kendt som ét af molekylærbiologiens helt store problemer.«
»Jeg tror også, det kommer til at inspirere mange unge, som overvejer at gå ind i forskning, til at sige: 'Wow, her vil jeg gerne være med'. Jeg tror, at dette gennembrud kan lokke mange unge talenter til at vælge en karriere indenfor strukturbiologi, maskinlæring og kunstig intelligens.«
©Forskning.no. Oversat af Stephanie Lammers-Clark. Læs den oprindelige artikel her.
