Analyser viser, at i 2050 vil 10 millioner dø årligt af infektioner fra multiresistente bakterier, og at flere end 630 millioner vil være diagnosticeret med livsstilssygdommen type 2-diabetes.
For at bryde denne tendens og tage kampen op mod de kæmpe helbredsmæssige udfordringer samfundet står over for, er der brug for udvikling af nye lægemidler.
I naturstof-gruppen på Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi på Københavns Universitet dykker vi ned i naturens skatkammer for at finde de stoffer, der har potentiale til at blive fremtidens medicin.
Jeg vil i det følgende se nærmere på, hvordan vi naturstofforskere navigerer rundt i naturens gigantiske samling af molekyler for at finde netop dem, der har potentiale til at blive fremtidens lægemidler.
\ Forskerzonen
Denne artikel er en del af Forskerzonen, som er stedet, hvor forskerne selv kommer direkte til orde.
Her skriver de om deres forskning og forskningsfelt, bringer relevant viden ind i den offentlige debat og formidler til et bredt publikum.
Forskerzonen er støttet af Lundbeckfonden
'Hellig bark' kurerede malaria
Traditionelt set har naturen været vores vigtigste kilde til både behandling af sygdomme – i form af traditionel medicin og nydelsesmidler som for eksempel coca-blade – og en lang række gifte til brug i jagt-øjemed.
Foruden at være beriget med en masse bioaktive stoffer, spænder naturen over en fabelagtig kemisk diversitet, der giver anledning til lægemidler med nye behandlings-mekanismer og dermed en mulig løsning på den stigende resistensudvikling, vi for eksempel ser blandt bakterier.
Et af det bedste eksempler på naturens kreativitet skal findes i behandlingen af malaria, der er en feberlignende lidelse, som skyldes infektion af parasitter af slægten Plasmodium, overført via myggestik.
I Amazonjunglen har barken fra cinchona-træet (kinabark) traditionelt været brugt til behandling af feber og blev i 1600-tallet beskrevet som 'hellig bark' af sydamerikanske missionærer.
På baggrund af denne etno-farmakologiske viden blev stoffet kinin isoleret fra kinabark og benyttet til behandling af malaria i 1820 – og er stadig i brug den dag i dag.
Når naturen er kilde til fremtidens lægemidler
Under Vietnamkrigen led nordvietnameserne store tab grundet malariainfektioner, hvoraf mange var resistente over for kinin og dens afarter, og derfor søsatte deres allierede, Kina, i 1967 en storstilet kampagne for at finde nye lægemidler til behandling af malaria.
Igen vendte man sig mod traditionel medicin og undersøgte kinesiske lægeplanter brugt til behandling af feber.
Dette ledte til isolering af artemisinin fra Artemisia annua (kinesisk maluart), der den dag i dag er det foretrukne lægemiddel til behandling af malaria, grundet færre bivirkninger og resistensudvikling mod kinin-analoger.
Dette eksempel viser tydeligt, hvorfor naturen er så vigtig en kilde til fremtidens lægemidler.
Løsningen på udfordringer med bivirkninger og resistensudvikling var nemlig ikke at lave syntetiske analoger af kinin, men derimod at opdage et andet og markant forskelligt molekyle fra naturens skatkammer.
Til trods for at skimmelsvampe, modsat planter, ikke er udbredt i traditionel medicin, har de alligevel været en kilde til et af verdens vigtigste lægemidler, nemlig penicillin.
Siden opdagelsen af penicillin er en lang række lægemidler isoleret fra skimmelsvampe, herunder det kolesterol-sænkende middel lovastatin, antibiotika som cefalosporin og immundæmpende stoffer som ciclosporin A, der blandt andet bruges i forbindelse med organtransplantationer.
Når skimmelsvampe leger gemmeleg
Når vi som naturstof-forskere skal finde nye bioaktive molekyler, skal vi først indsamle den biomasse, vi vil undersøge.
Dette kan være alt fra planter til skimmelsvampe og marine organismer, og udvælgelseskriteriet vil oftest afhænge af, hvilke sygdomme der skal behandles.
En af de lovende kilder, vi arbejder med i vores forskningsgruppe, er endofytiske skimmelsvampe, der kan defineres som skimmelsvampe, som lever inden i planter uden at gøre nogen skade.
Derimod kan skimmelsvampene til tider have en gavnlig effekt for planterne i form af forsvarsstoffer mod for eksempel insekter i bytte for næring fra planten.
Før vi kan begynde at undersøge de endofytiske skimmelsvampe, er det nødvendigt at få dem ud af planten og ind i laboratoriet. Dette gør vi ved at lokke dem ud med masser af næring.
Proceduren består i at overfladesterilisere planten for derved at dræbe alle de mikroorganismer, der findes på ydersiden, og dernæst lave nogle snit i plantematerialet, som endofytterne kan komme ud af.
Når endofytterne er ude af planten kan vi kultivere dem i laboratoriet og undersøge de mange kemiske stoffer, de producerer.
Svampesnaps i laboratoriet
En enkelt skimmelsvamp kan producere en kompleks blanding af sekundære metabolitter - det vil sige molekyler, der ikke er essentielle for svampens overlevelse, men som giver dem en fordel i naturen - med helt op til 100 forskellige stoffer.
Ofte er generne, der koder for de mange stoffer, dog ikke aktive under standard-betingelserne i laboratorier, og derfor dyrkes svampen på en række forskellige medier for derigennem at aktivere så mange gener som muligt.
Når svampen har groet i 7 til 14 dage, ekstraheres svampen med organiske solventer. Det lyder teknisk – og det er det også – men det kan sammenlignes med at lave en svampesnaps (som dog ikke kan anbefales til julefrokosten).
For at finde ud af om svampen indeholder sekundære metabolitter med en spændende aktivitet, tester vi ekstraktet mod en række relevante bakterier, kræftceller eller specifikke enzymer, der er involveret i den sygdom, vi ønsker at behandle.
Fra kompleks blanding til et enkelt stof med biologisk aktivitet
En af vores fornemmeste opgaver er at finde netop det eller de stoffer i svampen, der giver anledning til den observerede aktivitet, vi er ude efter i vores lægemidler.
I vores forskningsgruppe benytter vi af os en metode, der giver os mulighed for at pege på den eller de aktive stoffer direkte i den førnævnte komplekse svampesnaps - dette kalder vi et biokromatogram.
Metoden går ud på at skille alle svampens indholdsstoffer ad på basis af deres polaritet (hvorvidt de er opløselige i vand eller olie) ved hjælp af såkaldt højtydende væskekromatografi (HPLC).
Dette sker ved hjælp af solventer, der presser metabolitterne gennem en kolonne, som er fyldt med et porøst materiale. Herved kan metabolitterne fordeles over 20 til 50 minutter afhængig af kompleksiteten.
For enden af kolonnen, som metabolitterne separeres på, sidder en detektor, der gør det muligt at få et signal, så vi kan se, når stofferne bliver presset gennem kolonnen.
I takt med at metabolitterne presses gennem kolonnen, opsamles de i 80 til 160 lige store fraktioner, og ved at teste disse for den ønskede aktivitet kan vi se, hvilke metabolitter i den komplekse blanding der er aktive.
Ved hjælp af blandt andet HPLC isolerer vi de interessante stoffer, hvorefter vi både karakteriserer stoffets biologiske aktivitet samt identificerer strukturen.
Strukturopklaring - et 3D-puslespil uden et foruddefineret motiv
Når vi har isoleret et molekyle med biologisk aktivitet er den næste udfordring at bestemme strukturen – hvordan atomerne sidder forbundet til hinanden.
Til dette er kernemagnetisk resonans (NMR) -spektroskopi den foretrukne metode.
Her benytter vi os af, at visse atomers kerner – herunder hydrogen, karbon og nitrogen – opfører sig som små magneter, når de placeres i et meget stærkt magnetfelt.
Afhængig af det magnetiske miljø, de enkelte kerner befinder sig i, vil de opføre sig forskelligt i det stærke magnetfelt. Disse forskelle bruger vi til at generere en række 1D- og 2D-spektre, hvor vi både ser forskellene, samtidig med at vi kan se, hvordan de enkelte atomer interagerer med hinanden.
At opklare en struktur kan sammenlignes med at løse et 3D-puslespil, hvor vi ud fra de genererede NMR-spektre definerer brikkernes størrelse, former og antal og derefter sætter dem sammen.
Ligger fremtidens lægemidler i naturens ekstremer?
Der hersker ingen tvivl om, at samfundet står over for nogle store helbredsmæssige udfordringer med behov for nye lægemidler.
Som det dog viste sig i eksemplet med udvikling af malariamedicin, skal de nye lægemidler med en alternativ virkningsmekanisme oftest findes helt andre steder end de kendte stoffer.
Et centralt område i vores lægemiddelforskning er derfor at undersøge skimmelsvampe fra ekstreme miljøer med for eksempel høj varme, ekstreme saltkoncentrationer eller højt indhold af syre.
Ideen bag dette er, at skimmelsvampe fra disse miljøer må være helt unikke og potentielt indeholde unikke molekyler, der kan udvikles til fremtidens lægemidler.
Med den fortsatte resistensudvikling og øget forekomst af kræft er der et stigende behov for at dykke ned i naturens skatkammer efter morgendagens bioaktive molekyler.
Så husk også værdsætte de små grønne pletter på jeres gamle brød, inden I smider det ud – man ved aldrig, hvilke vidundere de rummer!
