Forskere: Tilgængelige data om risici ved antidepressiver er under al kritik

I en ny, stor analyse af 70 forsøg med antidepressiver konkluderer forskerne, at den tilgængelige litteratur på området er ekstremt mangelfuld.

Forskerne har undersøgt kildedata for alle 70 forsøg, svarende til 64.381 sider, for at sammenligne patienternes fortællinger med de konklusioner, som foreligger i de endelige rapporter fra forsøgene og har i mange tilfælde fundet uoverensstemmelser mellem de to.

Derfor, mener forskerne, viser deres resultater slet ikke det virkelige omfang af risikoen for alvorlige skader, når man bruger antidepressiver. Det skyldes, at den tilgængelige litteratur på området er for dårlig, og i nogle tilfælde kan den ligefrem være misvisende, mener de.

»Forsøgene havde mange mangler […] og derfor er vores tal med stor sandsynlighed undervurderinger. Den sande risiko for alvorlige skader er stadig ukendt, [fordi] den lave forekomst af disse sjældne begivenheder og det fattige design og rapportering af forsøgene gør det vanskeligt at få nøjagtige skøn,« skriver Joanna Moncrieff, som er seniorforsker i psykiatri på University College London, i en leder til studiet, som netop er udgivet i det anerkendte tidsskrift British Medical Journal.

Børn på antidepressiver har fordoblet risiko for selvmordsadfærd

I analysen fokuserede forskerne på fire skadeparametre: selvmord, selvmordsadfærd (selvmordstanker, selvmordsforsøg og selvskadende handlinger, såsom at skære sig selv i håndledet), aggressiv adfærd og akatisi (en ekstrem form for uro, se faktaboks).

Studierne beskæftiger sig med fem af de mest udbredte antidepressiver i Danmark (se faktaboks). De burde derfor give et godt overblik over de eventuelle skader, man risikerer at pådrage sig, når man har været i medicinsk behandling mod depression, uanset om man er barn, ung eller voksen.

Men den eneste sammenhæng, som forskerne kunne udlede ud fra analysen, var, at børn og unge har en fordoblet risiko for selvmordsadfærd og aggressivitet, hvis de bruger antidepressiver.

Forskerne fandt derimod ingen sammenhæng mellem brugen af antidepressiver og nogle af de fire skadeparametre (selvmordsadfærd, selvmord, aggression og akatisi) hos voksne. Men Peter Gøtszche føler sig alligevel overbevist om, at denne sammenhæng eksisterer.

»Jeg mener også, at antidepressiver er risikable for voksne, men det kunne ikke vises i vores nye studie. Den viden, vi har om selvmordsrisikoen hos voksne i dag, er totalt vildledende,« siger Peter Gøtszche.

Hovedforfatter: Jeg er chokeret og bekymret

De skader, der er forbundet med antidepressiver, er ofte ikke inkluderet i offentliggjorte forsøgsrapporter, forklarer forfatterne.

Netop derfor fokuserede de deres analyser på de såkaldte ‘clinical study reports’, som er kliniske undersøgelsesrapporter, der er udarbejdet af farmaceutiske virksomheder til markedsføringstilladelse og sammenfattende forsøgsrapporter, som begge normalt omfatter mere information end de offentliggjorte forsøg i sig selv.

»Jeg havde forventet nogle uoverensstemmelser både i den publicerede litteratur og i de kliniske undersøgelsesrapporter på baggrund af tidligere forskning på feltet, men mængden af dem overraskede mig. Måske var jeg naiv før, men omfanget af, hvad der var blevet begravet i bilagene, var ret chokerende og bekymrende for mig,« skriver studiets hovedforfatter, ph.d.-studerende Tarang Sharma, som også arbejder på Cochrane Centret, i en e-mail til Videnskab.dk.

En uafhængig forsker, klinisk lektor og medicinansvarlig overlæge Anne Katrine Pagsberg, som har læst studiets overordnede konklusioner, forklarer:

»Som udgangspunkt er deres ærinde med dette studie at pointere, at man kan være usikker på de optællinger, der er af sjældne og alvorlige bivirkninger, på grund af den måde studierne bliver rapporteret på. Og i stedet for at tage udgangspunkt i de studier, som er publiceret, har de skaffet kildedataene bag for at regne det ud selv. Denne type metaanalyse er i princippet, når man snakker evidensbaseret behandling, den højeste evidens, man kan få,« siger Anne Katrine Pagsberg, som arbejder på Institut for Klinisk Medicin hos Region Hovedstadens Psykiatri, som hører under Københavns Universitet.

Flere data var utilgængelige for forskerne

De studier, som indgår i den nye metaanalyse, er alle dobbeltblindede placeboforsøg, hvilket vil sige, at hverken forsker eller patient ved, hvem der får placebo, og hvem der får et aktivt stof.

Desuden indeholder de en form for patientfortælling, hvilket vil sige korte resuméer af dødsfald, alvorlige bivirkninger eller andre begivenheder af klinisk betydning. Eller lister over utilsigtede hændelser i den enkelte patient med detaljer som patientidentifikation, informationer om den specifikke hændelse, varighed, sværhedsgrad og endeligt udfald.

De 70 forsøg behandlede i alt 18.526 patienter, hvoraf 10.258 patienter modtog et aktivt stof, og resten fik placebo. De kliniske undersøgelsesrapporter for antidepressiverne duloxetin, fluoxetin, paroxetin, sertralin og venlafaxin blev udleveret af myndighederne i Storbritannien og Europa.

Sammenfattende forsøgsrapporter for duloxetin og fluoxetin blev taget fra medicinalfirmaet Eli Lillys hjemmeside.

Imidlertid kunne forskerne ikke få adgang til de kliniske undersøgelsesrapporter for alle forsøg og alle antidepressiver, og individuelle resuméer over de negative resultater for alle patienter var kun tilgængelige for 32 forsøg. De kunne heller ikke få udleveret venlafaxin-forsøg for børn og unge fra myndighederne og kan derfor ikke sige, om fordoblingen i selvmordsadfærd og aggressiv adfærd også gælder for dette stof.

»Men det virker usandsynligt, at én type medicin er undtagelsen for reglen,« skriver Tarang Sharma.

Flere tilfælde af undeerrapporteringer, fejlkodning og fejlklassifikation

I det nye studie sammenlignede forskerne så vidt muligt resultaterne fra de kliniske undersøgelsesrapporter med data fra den enkelte patients lister eller fortælling om bivirkninger. Denne sammenligning afslørede en række misklassifikationer af dødsfald og selvmord(sadfærd) hos patienterne.

Én lægemiddelvirksomhed fejlrapporterede for eksempel fire dødsfald og klassificerede flere over halvdelen af selvmordsforsøgene og selvmordstankerne som ’emotionel labilitet’, altså en følelsesmæssig ustabilitet, eller blot ‘forværring af depression’.

For forsøgsrapporterne fra den verdensomspændende medicinalvirksomhed Eli Lilly, som er blandt de 10 største medicinalfirmaer i verden, blev næsten alle dødsfald nævnt, men selvmordstanker og -forsøg manglede i 90 procent af tilfældene, og informationerne om andre hændelser var ufuldstændige.

(Se Eli Lillys reaktion på det nye studie i boksen under artiklen.)

»Der findes masser af tidligere forskning, som viser, at der er et problem med selektive indberetninger og publikationsbias […] og det gælder især for data om negative effekter eller skader,« skriver Tarang Sharma, som blandt andet henviser til tidligere studier fra Cochrane-centret, hvor kollegaer har vist, at mange skader bliver underrapporteret i de kliniske undersøgelsesrapporter, og at det derfor er nødvendigt at have adgang til patientfortællingerne for at få præcise oplysninger.

»Vores studie bekræfter de resultater, i hvert fald for de forsøg hvor vi havde de individuelle patienters data; flere tilfælde af underrapporteringer, fejlkodning og fejlklassifikation af hændelser blev opdaget,« fortsætter Tarang Sharma.

Mangelfuld viden er problematisk for godkendelse af lægemidler

Tarang Sharma understreger, at det har stor betydning for de resultater, hun og hendes kollegaer når frem til i det nye studie, at de fulde patientfortællinger kun var tilgængelige for 32 ud af 70 forsøg. Med et komplet datasæt ville antallet af skader have været højere, skriver hun.

»Der var så mange fejl i undersøgelsesdesignet og rapporteringen af disse forsøg, til lægemidlernes fordel, at det var meget svært at få præcise risikoestimater for skader. På trods af denne skævhed fandt vi alligevel en fordobling af selvmordsadfærd og aggression hos børn og unge, hvilket er ret bekymrende, da det betyder, at de sande skader er endnu højere,« skriver hun.

Den mangelfulde viden er især problematisk, fordi det netop er de kliniske undersøgelsesrapporter, landets myndigheder skal trække på, når de godkender lægemidler, understreger Peter Gøtzsche:

»For mig at se er det indlysende, at den offentliggjorte litteratur, som står til rådighed til læger, er meget upålidelig, selv når vi kigger på ‘clinical study reports’, som er meget omfangsrige rapporter, der ikke er offentligt tilgængelige. Det er jo en katastrofe, når man ikke kan stole på det, man læser.«

Undersøgelsesrapporter skal lægges frem for offentligheden

Spørger man Anne Katrine Pagsberg, er det en interessant problemstilling, forskerne dykker ned i i det nye studie.

»De kigger på, hvad man kan få frem, hvis man kigger på alle tilgængelige kildedata, og det er både en interessant og fornuftig indsats. Det er uden tvivl et stort stykke arbejde, de har lagt for dagen,« siger Anne Katrine Pagsberg, som understreger, at hun ikke selv har haft adgang til alle de kildedata, som forskerne lægger til grund for deres konklusioner.

Også Simon Hjerrild, læge og ph.d. på Afdeling for depression og angst på Aarhus Universitetshospital, samt blogger her på Videnskab.dk, er imponeret over studiet:

»Det er et meget vigtigt, stort og flot stykke arbejde, hvor forskerne har gennemgået en stor mængde data. Resultaterne er ikke overraskende, men i tråd med tidligere studier på området. Sundhedsstyrelsen har allerede retningslinier omkring behandling af personer under 25år med antidepressiv medicin,« siger han.

Anne Katrine Pagsberg hæfter sig især ved den manglende registrering af helbredsmæssige hændelser.

»Jeg forsker selv i psykofarmaka til børn og unge, og vi har jo pligt til at registrere alle helbredsmæssige hændelser, der sker under behandlingen. Lige fra forkølelsessymptomer til selvmordstanker, uanset om hændelsen er en kendt bivirkning eller ej. Det vil sige, at man i første omgang ikke tager stilling til om den uønskede hændelse er en bivirkning eller en tilfældighed – alt registreres. Det er ikke nyt for mig, at der kan være forskellige former for bias i de artikler som er tilgængelige. Flere studier har f.eks. vist en klar tendens i komparative studier til favorisering af det stof, som forfatterne er repræsentanter for.«

Anne Katrine Pagsberg påpeger dog også, som det fremgår af studiets afsluttende kommentar, at EMA (European Medicines Agency) for nylig har indført nye og strammere regler for publikationer, som pålægger agenturet at gøre alle nyligt indsendte forsøgsrapporter offentligt tilgængelige.

Videnskab.dk har forelagt Sundhedsstyrelsen konklusionerne fra det nye studie, men de ønsker ikke at kommentere dem særskilt. De skriver i stedet i en e-mail til Videnskab.dk:

»Som udgangspunkt kommenterer vi ikke på enkeltstående studier, men følger forskningen på området og reviderer vores vejledninger/anbefalinger løbende, når der er foretaget en faglig vurdering af ny evidens.«