Forestil dig en barnemorder – en forrykt kvinde, der slår sine fire børn ihjel, ét efter ét. Forestil dig hadet og dommen, både i retssalen og på avisforsiderne.

Forestil dig så, at sagen vender på en tallerken, efter at kvinden har siddet fængslet i 18 år: Måske slog hun dem alligevel ikke ihjel... 

I marts 2021 blev netop den historie dækket bredt i danske og internationale medier, at vi satte vores underskrifter i et brev til en australsk guvernør.

Vi skrev under på - sammen med 86 andre forskere og jurister – en anmodning om at benåde den australske kvinde Kathleen Folbigg, som sidder uretmæssigt fængslet på 18. år for at have dræbt sine fire børn.

Vores forskning sætter spørgsmålstegn ved børnenes dødsårsag: Familien har nemlig en genfejl, som kan give pludseligt hjertestop. 

Vores forskningsdata eksisterede ikke, da kvinden blev dømt i 2003. Men forskningen har gjort gennembrud siden. Derfor er det slående, at domstolen ikke vil genåbne sagen, og at de afviser den nye viden blankt. 

Mens vi venter på svar på, om brevet får medhold, vil vi benytte ventetiden til at fortælle om, hvorfor lige netop vores forskning fik international bevågenhed i Folbigg-sagen.

Vi vil fortælle om baggrunden for at forklare pludselige dødsfald som følge af hjerterytmeforstyrrelser. Men først vil vi kort opridse, hvad mordsagen går ud på. 

Dømt for at dræbe sine børn

Lad os starte med begyndelsen af Kathleen Folbiggs sag. Hun havde gennem 1990'erne fået fire børn med sin mand, Craig – alle fandt hun døde i deres seng. 

Først Caleb, så Patrick, så Sarah, så Laura. Caleb blev kun 19 dage. Laura blev ældst – 18 måneder. 

Drengene, viste det sig, havde henholdsvis blødt strubehoved og epilepsi. Begge piger havde infektioner. Ingen grund til mistanke.

Men Kathleen og Craigs forhold gik i opløsning efter fjerde dødsfald. Da parret var ved at dele deres ejendele, fandt Craig hendes dagbøger. De var frustrerede, vrede og mistænkelige. Craig meldte hende til politiet.

Med dagbogscitater som: »For Sarah var mit eneste ønske, at hun ville holde mund. Og en dag gjorde hun det,« blev Kathleen idømt 40 års fængsel for at have dræbt sine fire børn. I dag er Kathleen Folbigg kendt som Australiens mest forhadte kvinde og sidder på 18. år stadig i fængsel.

Men i mellemtiden har forskningen i en helt bestemt type genfejl gjort store fremskridt – og det kan potentielt vende sagen fuldstændig på hovedet. Det er her, vi kommer ind i billedet.

Stamtræ for Folbigg-familien. De personer, der har CALM-genfejlen i deres arvemasse, er angivet med sort. En skrå streg betyder, at personen er død. (Kilde: forskernes egen illustration)

Forskning som detektivarbejde

Et genetisk mysterie ventede, da Mette Nyegaard – en af forfatterne til den artikel, du læser lige nu – startede som postdoc i en forskergruppe på Aarhus Universitet i 2006.

På hendes bord lå stamtræet over en svensk familie med beretninger om forstyrrelser af hjerterytmen og pludseligt hjertestop. En dreng var druknet i en svømmekonkurrence. Andre besvimede under hård sport, eller hvis de blev forskrækkede. 

Hvad årsagen til den mystiske sygdom var, kunne lægerne ikke svare på, men det var tydeligvis arveligt. Og ingen af de genfejl, man kendte på det tidspunkt, var ansvarlige for den farlige hjerterytmeforstyrrelse, der forekom i familien.

I dag ville man sekventere hele arvemassen i ét hug for at lede efter den ansvarlige genfejl. Det kan vi gøre nu, fordi kortlægning af arvemassen er blevet en rutine-teknik, der koster få tusinde kroner per person.  

En nål i en høstak

Dengang, tilbage i 2006, måtte man gribe det anderledes an.

Her startede efterforskningsarbejdet med møjsommeligt at finde det sted i arvemassen, der nedarves på samme måde som sygdommen.

Det viste sig hurtigt, at alle de syge svenske familiemedlemmer havde et område på kromosom 6 og et område på kromosom 14 til fælles. De to kromosom-områder indeholdt hver over 100 gener, der alle kunne være ansvarlige for sygdommen.

Med det mønster kunne vi ikke vide, om årsagen var en fejl på kromosom 6, en fejl på kromosom 14 eller en kombination. Det var svært at komme videre.

Men en dag ringede et nyt familiemedlem, som indtil da havde sagt nej til at deltage i projektet. Det var en far, hvis søn pludseligt var besvimet. De ville gerne med i projektet, for tænk hvis det var samme sygdom.

Genfejl-gåde i svensk familie blev løst

Det løste gåden. Ved at undersøge sønnens arvemasse kunne vi nu se, at den ansvarlige genfejl lå på kromosom 14. Og ved at sekventere fandt vi nu en ændring i et gen, hvor der aldrig før var blevet fundet nogle fejl – tre år efter, at undersøgelsen var påbegyndt. 

Der var en fejl i genet CALM1. Fejlen fandtes hos alle de familiemedlemmer, som havde hjerterytmeproblemer. Og blandt de raske familiemedlemmer så genet fint ud. Ingen fejl.

Det er et stærkt bevis for en genetiker. Når en genfejl i en stor familie følger samme nedarvningsmønster som sygdommen, og den samtidig ikke findes hos raske mennesker, er det et solidt fingerpeg om, at netop dén fejl er årsag til sygdommen. 

Der var bare et problem: Det kunne ikke passe.

En helt ny genfejl

Vi bærer alle rundt på små forskelle i vores gener. De fleste er harmløse og bestemmer, hvordan vi ser ud og til dels, hvordan vi opfører os. Men nogle forskelle er ikke harmløse. De forårsager sygdom. 

Disse sygdomsfremkaldende ændringer kalder vi genfejl eller mutationer.

CALM1-genet er ét af de tre CALM-gener. De har alle samme formål: Kroppen bruger dem som opskrift til at producere proteinet calmodulin.

Helt usædvanligt bliver calmodulin-proteinet det samme, uanset hvilket af de tre CALM-geners opskrift, der bruges. 

Hvorfor er der så tre CALM-gener? Man tror, det er, fordi calmodulin er så utroligt vigtigt for, at biologien fungerer, som den skal. Calmodulin spiller blandt andet en central rolle i at styre muskler, nerver og fosterudvikling.  

Da Mette og resten af forskerteamet løste gåden i den svenske familie, var der aldrig nogensinde tidligere fundet fejl i et CALM-gen. 

Frem til 2012 var forskningsverdenen overbevist om, at mennesker ikke kunne overleve med en CALM-genfejl. Man anså calmodulin for et lille, kedeligt protein – en evigt aktiv maskine, pålidelig og uden udsving.

Calmodulin levede sit eget liv under radaren, hvor man ikke anså det som et muligt sygdomsgen, fordi det altid kun fandtes i én udgave, nemlig den normale udgave.  

En opdagelse, der var for usandsynlig til at tro på

Calmodulin styrer niveauet af calcium-ioner i hjertet. Og calcium-ioner styrer et hjerteslag. Det gav derfor mening, at fejl i calmodulin måtte forstyrre hjerterytmen. 

For at forstå, hvad genfejlen egentligt betød for proteinets funktion, måtte Mette på jagt efter en forsker med ekspertise i proteiner. Hun trak derfor Michael Toft Overgaard, også medforfatter på nærværende artikel, med ind i arbejdet. 

Michael er specialist i proteiner. Kunne han ikke producere det her calmodulin-protein med fejlen og måle, om det reagerede anderledes på calcium? Det kunne han godt. I laboratoriet kunne han måle, at der faktisk var en påvirkning af, hvordan calmodulin styrer calciumionerne. 

Men da vi sendte resultaterne ind til videnskabelige tidsskrifter for at fortælle om vores fund, mødte vi utroligt meget modstand. Artiklen blev afvist mange gange. Ét sted blev den afvist med begrundelsen: » at I har fundet en mutation i et så evolutionært bevaret gen som calmodulin kan simpelthen ikke passe.« 

Selvom vores data var solide, var de fleste skeptiske. For skeptiske, efter vores mening. Det var simpelthen for vild en opdagelse!

I virkeligheden viser det, at fund, der fundamentalt ændrer på den måde, vi tænker på, kan være svære for det videnskabelige samfund at acceptere. 

Et videnskabeligt kapløb

Det tog os hele tre år at få udgivet resultaterne. I oktober 2012 bed det prestigefulde tidsskrift The American Journal of Human Genetics på og offentliggjorde det første studie nogensinde, der koblede CALM1 og hjerterytmeforstyrrelser.

Det betyder meget at være den første med en ny opdagelse. Især når opdagelsen er banebrydende og omstyrter de grundidéer, som et helt forskningsfelt har været enige om.

Bagefter kommer mere dybdegående spørgsmål – patienter, molekylær-forståelse, bedre behandling. Men det første studie har en speciel plads. 

Kun tre måneder senere, i januar 2013, udkom et italiensk studie, som også koblede fejl i CALM-gener med hjerterytmeforstyrrelser og hjertestop. Deres konklusioner matchede vores.

Det er helt utroligt nervepirrende, når ens studie når at komme ud med tre måneders forspring – oven på seks års forskning!

Verdensomspændende patientregister for CALM-fejl

De to studier er i dag fundamentet for hele forskningsområdet omkring hjerterytmeforstyrrelser og hjertestop forårsaget af CALM-genfejl. Det kaldes calmodulinopathies.

Fundet har givet anledning til et vigtigt videnskabeligt parløb med de italienske hjertelæger Lia Crotti og Peter Schwartz. Begge meget velrenommerede inden for forskning i hjerterytmeforstyrrelser. 

Crotti og Schwartz påbegyndte straks en verdensomspændende jagt på flere patienter med fejl i calmodulin. De har nu begået den bedrift at lave et register over alle (opdagede) patienter i verden med en CALM-fejl.

Gennem deres netværk har de haft mulighed for at studere CALM-mutationer i standardiserede ’hjerte-eksperimenter’. Ved brug af hjerteceller fra dyr og elektrofysiologi har de og andre forskningsgrupper vist, at hjerteproblemerne – i hvert fald til dels – skyldes, at calmodulin og en bestemt calcium-kanal ikke arbejder ordentligt sammen i patienterne.

Hvordan kunne vi hamle op med det?

Forskere fra mordsag får øje på dansk studie 

I laboratoriet i Aalborg begyndte vi at gøre det, vi er gode til: at studere proteiner helt i detaljen. Sammen med specialestuderende og ph.d.-studerende producerede vi helt rent calmodulin-protein – både i den raske form, men også med fejlene.

Og så undersøgte vi det i alle ender og kanter.

Vi må nok være ærlige og indrømme, at helt detaljerede undersøgelser af ét enkelt protein ikke har den samme X-factor som patientrapporter og eksperimenter med hjerteceller. 

Til gengæld blev vi de bedste i verden til at gøre det. Og gennem disse detaljerede studier kan vi ret præcist forudsige, hvor farlig en bestemt CALM-genfejl er.

Det havde internationale forskere fået øje på, og med den australske mordssag meldte en usædvanlig opgave pludselig sin ankomst i 2019. En opgave, der resulterede i endnu en videnskabelig udgivelse, hvor vi satte Folbigg-familiens sag under lup. 

Den opgave og udgivelse kan du læse meget mere om i næste afsnit af serien: Var det barnemord eller hjertestop? Danske forskere har svaret.

Vil du ikke risikere at gå glip denne slags artikler i fremtiden? Så kan du tilmelde dig Forskerzonens nyhedsbrev, hvor du får alle Forskerzonens artikler i din indbakke, helt gratis.