Myte på afveje: Er fedme ikke bare noget, vi har arvet fra vores forældre?

Denne artikel handler om, hvilken rolle arvelighed spiller for, at fedme opstår og udvikler sig – og dermed også, hvad arvelighed betyder for fedmens følgesygdomme.

Den handler også om, hvordan generne (måske) styrer de processer, jeg har beskrevet i de fire forrige artikler i min 'fedmeføljeton' her på Forskerzonen.

Du kan sagtens læse denne artikel uden at læse de fire forrige, men hvis du vil have det hele med, vil jeg anbefale dig at læse dem først. Har du ikke tid til det, får du her et superkort resumé.

Artikel 1 endte med spørgsmålet om, hvorvidt vores krop – ligesom mange dyrs – kan foregribe og gardere sig mod en fremtidig risiko for mangel på mad ved at ophobe energireserver i form af fedtdepoter, der hos nogle udvikler sig til fedme.

Det er altså ikke blot et spørgsmål om at have spist for meget og rørt sig for lidt!

I artikel 2 koblede jeg denne evne til sociale udfordringer, som det der signalerede en øget risiko for mangel på mad, og som derved måske kunne forklare den udtalte sociale skævhed i forekomsten af fedme, netop fordi der ikke er mangel på mad.

Evnen til at ophobe fedt som energireserve ved frygt for senere mangel på føde kan ses som en evolutionært dannet afgørende egenskab for udviklingen til menneske.

I artikel 3 pegede jeg på, at en sådan evolutionært set tilsyneladende gunstig egenskab alligevel kan være helbredsskadelig som følge af et mindre overskud af giftige fedtsyrer, som ikke straks bruges som brændstof i stofskiftet eller bliver gemt af vejen i fedtdråber i fedtcellerne.

I artikel 4 dykkede vi længere ned i de giftige fedtsyrer for at se, hvordan fedtsyreforgiftningen hænger sammen med de sygdomme og risikoen for tidlig død, som følger med fedme.

Og nu skal vi se på fedme og arvelighed.

Din genetik påvirker din kropsvægt

Det er snart 100 år siden, at Davenport kom med det første systematiske studie, som slog fast – hvad man nok altid har vidst – at der var mere tilbøjelighed til fedme i nogle familier end i andre, sidenhen bekræftet i utallige undersøgelser.

Det forklares ved at familiemedlemmerne arver tilbøjeligheden til fedme via generne, de har fået fra far og mor, der skaber børnene, og/eller at de deler et familiemiljø, der fremmer fedmeudvikling.

Meget grundige og omfattende studier af tvillinger og af bortadopterede børn, der er vokset op helt uafhængigt af deres biologiske forældre, har vist, at det først og fremmest er generne, som skaber disse forskelle i fedmetilbøjelighed (se her, her, her og her).

Familiemiljøet, som ofte opfattes som afgørende, spiller faktisk kun en mindre rolle, og næsten kun så længe børnene er sammen med forældrene i hjemmet (se her og her).

Når de har forladt forældrenes hjem, er det deres særlige arvelige forskelle, der får dem til at ligne deres ophav og deres søskende.

Men genetikken bestemmer ikke alt

At der er genetiske forskelle mellem mennesker skal altså forstås som forskelle i tilbøjelighed til at udvikle fedme.

Så selvom nogle har en større genetisk bestemt tilbøjelighed end andre, medfører det ikke nødvendigvis, at de også ender med at udvikle mere fedme.

Mange andre forhold end disse forskelle i generne skal tages i betragtning for at forklare forskellene mellem individer i fedmegrad, nemlig forskelle i virkninger af miljøpåvirkninger, der omfatter alt andet, end hvad der kan tilskrives forskelle i generne.

Påvirkninger i miljøet i bred forstand, såsom de forhold i samfundet, som har fremkaldt fedmeepidemien og de sociale forskelle (omtalt i artikel 2), der berører alle mere eller mindre uden nødvendigvis at have med familiemiljøet at gøre, spiller også en meget væsentlig rolle for fedmeudviklingen.

Hvor meget betyder genetiske forskelle?

Ofte spørges om, hvor mange der har fedme som følge af deres gener, og hvor mange der har det af andre grunde i deres levevis eller det miljø, de lever i. Sådan kan det slet ikke anskues.

Alle med forskellige grader af fedme – fra ganske tynde til meget tykke – har genetisk tilbøjelighed i større eller mindre grad og er samtidig påvirket af andre forhold i større eller mindre grad.

Men vi kan faktisk godt komme svaret en hel del nærmere, men på en anden måde, nemlig ved at beregne graden af arvelighed ('heritabilitet').

Først skal vi have et tal for forskellen mellem os mennesker i graden af fedme. Det kan vi kalde 'fedmevariansen'.

Dernæst er spørgsmålet, hvor stor en andel af tallet for fedmevariansen, der kan forklares af forskelle mellem folks gener – det viser graden af arvelighed, som teoretisk kan ligge mellem 0 og 100 procent.

Er det eksempelvis 60 procent, kommer 60 procent af fedmevariansen fra vores gener og de resterende 40 procent fra forskellige miljøpåvirkninger.

For fedmegraden er denne grad af arvelighed ikke et fast tal.

Af en række grunde, som endnu ikke er fuldt afklarede, kommer man til forskellige resultater afhængig af måden, det bestemmes (om det er almindelige familier, cirka 40 procent, og for tvillinger cirka 80 procent), hvilken alder personerne undersøges i og i hvilket miljø, personerne lever.

For personer, der lever under meget ensartede miljøpåvirkninger – eksempelvis tvillinger – vil de genetiske forskelle betyde mere for forskellene mellem individerne, og arveligheden vil være desto højere.

Generne og genomet

Før vi for alvor kan forstå, hvordan generne spiller en rolle for fedme, må vi lige have lidt basisviden om menneskets genetik (molekylærgenetik) på plads.

Feltet er undergået en rivende udvikling, der begynder at levere konkrete svar på det spørgsmål.

De egenskaber, der gør mennesker til mennesker, og altså ikke en fugl, frø eller fisk, beror på alt det, der er ens i vores arvemasse, det samlede DNA-molekyle, også kaldet 'genomet'.

Det er tilpasset gennem evolutionen ved, at der hele tiden sker ændringer fra generation til generation (mutationer), og de, der bedst sikrer overlevelse og reproduktion under de givne livsbetingelser tages med videre til de følgende generationer.

Også mutationer, der ikke umiddelbart betyder noget, tages med videre i slægten.

Menneskets DNA-molekyle er sammensat af kæder af ca. tre milliarder af fire forskellige enkelte molekyler (nucleotider eller ’baser’) med bogstaverne A (adenin), T (thymin), C(cytosin) og G (guanin).

Der ser ud til at være cirka 20.000-25.000 stykker på genomet, som fungerer som de egentlige arveanlæg, vi kalder generne.

De optager kun en ganske lille del af genomet, cirka 1-2 procent, mens resten spiller andre roller – især med hensyn til regulering af genernes funktion i de forskellige typer celler, kroppen består af.

Hver eneste celle har det samme genom, og dermed de samme gener, men det er meget forskelligt, om generne er aktive eller inaktive i de forskellige celler og under forskellige forhold og påvirkninger.

Det er det, der skaber forskellene mellem eksempelvis en fedtcelle og en hjernecelle.

Når man tager i betragtning, hvor komplekst mennesket er – ikke mindst vores ekstremt komplicerede hjerne – er det forunderligt, at det antal gener er nok til at skabe et menneske.

Der er utvivlsomt tale om et omfattende samspil mellem de mange gener og reguleringerne af deres funktioner via den store del af genomet, der ligger uden om generne.

Trods udviklingen er der dog stadig meget lang vej, før man forstår, hvordan genomet fungerer.

\ Læs mere

Dansk forsøg: Børn taber sig trods fedme-gener

Genetiske forskelle mellem mennesker

At du er forskellig fra andre mennesker skyldes:

1) at der er blandt de tre milliarder baser i dit DNA er millioner af forskelle i baserne (genetiske varianter), der består af indbyrdes udskiftninger af baserne A, T, C og G, der er sket ved mutationerne hos dine utallige forfædre, og

2) af hvilke påvirkninger fra miljøet i bredeste forstand du har været påvirket af, siden dannelsen af de kønsceller, du blev skabt af ved befrugtningen.

Der er rigtigt mange genetiske varianter, der ikke giver nogen forskelle mellem mennesker, og der er mange varianter, der giver små forskelle, mens der er ganske få varianter, der giver store forskelle.

De sidstnævnte sidder oftest i selve generne, mens de genetiske varianter, der bidrager til mindre forskelle sidder mellem generne og skaber forskellene ved at ændre i genernes aktivitet i cellerne.

Genomet og miljøet kan også spille sammen, forstået sådan at nogle forskelle i genomet kan gøre mennesker forskellige i modtagelighed for miljøpåvirkningerne gennem hele livet.

\ Læs mere

Tvillingestudie: Gener kan afgøre, hvilke symptomer coronasmittede får

Foreneligt med overlevelse

Måske spiller miljøpåvirkninger, som forældrene har været udsat for, også en rolle ved at sætte sig spor i æg- og sædceller, som bæres videre til det befrugtede æg (det kaldes epigenetik, læs mere her).

Når de forskellige varianter findes blandt mennesker nu om dage, må det betyde, at har det været foreneligt med fortsat overlevelse og reproduktion at have disse genetiske varianter – det har ikke begrænset menneskets generelle udvikling gennem tusinder af generationer under de forhold, de hidtil har levet under.

Nogle ret få udskiftninger af bogstaverne kan medføre alvorlig sygdom og tidlig død, måske allerede som foster.

Den slags er sjældne, og deres virkning kan afhænge af, om man har fået de samme udskiftninger i arveanlæggene fra både far og mor eller kun fra den ene af dem.

\ Læs mere

Epigenetikken styrer vores DNA's opførsel

Sjældne genetiske varianter kan give svær fedme

Blandt de sjældne genetiske varianter med stor effekt er der også nogle, der medfører stor en forskel i fedmegrad (monogen fedme). Mest kendt er varianten knyttet til hormonet leptin – der blev beskrevet i 1994.

Normalt udskilles leptin fra fedtcellerne. Jo større fedtcellerne er og jo flere, der er af dem, jo mere leptin udskilles der i blodet.

Leptinet sendes med blodet, blandt andet til hjernen, hvor det opfanges af særlige leptin-receptorer, der dæmper sultfølelsen (navnet kommer af det græske leptos, der betyder tynd). Faste får leptin-udskillelsen til at falde, og det bidrager til sultfølelsen.

Dyr og mennesker, der som følge af genetiske fejl helt mangler leptin eller mangler leptin-receptorer i hjernen, bliver meget hurtigt meget fede, nok først og fremmest på grund af den store sult.

Omvendt ser det ikke ud til, at mængden af leptin i blodet har indflydelse på mæthed – lidt leptin er nok til at dæmpe sulten, men ikke til at give mæthed.

Den høje mængde leptin i blodet, som man ser ved almindelig fedme, begrænser ikke fedmens udvikling. Dette forklares muligvis ved, at hjernen bliver mindre følsom overfor leptinet (leptinresistens), så leptinets virkning svækkes, og hjernen tror, der er mindre leptin, end der er, hvilket jo så vil udløse mere sult.

Hvis du efter denne forklaring stadig er en kende forvirret over, præcis hvordan leptin virker og ikke virker, skal du ikke være ked af det: Det er forskerverdenen nemlig også.

Udover leptin er der siden hen fundet en lille serie varianter inde i enkelte gener, som leder til svær fedme, som alle er ret sjældne, og hvor man er kommet langt i at forstå deres specifikke virkningsmekanismer.

De fleste påvirker reguleringen af appetitten i hjernen. Det hyppigste sæt af fejl findes i genet benævnt MC4R (melanocortin 4-receptor), der forekommer hos 2-3 procent af svært overvægtige.

Genetiske varianter med betydning for fedme

Imidlertid kan disse sjældne, stærkt virkende genetiske varianter slet ikke forklare den almindelige genetiske tilbøjelighed til fedme. Her har vi fået hjælp af de nyere teknikker til at undersøge hele genomet, der er udviklet de seneste cirka 15 år.

Indtil nu er der fundet knap 1.000 genetiske varianter, der er forbundet med tilbøjelighed til lidt mere eller mindre fedme, og mange flere er på vej.

Hvor mange, der endnu ikke er identificeret, vides ikke – måske helt op til 47 millioner, har nogle forskere regnet sig frem til. Hvert enkelt af de genetiske varianter har en meget svag indflydelse på fedmegraden, men tilsammen kan de give betydelige forskelle i kropsvægt.

Blandt disse er det relativt set stærkest virkende og først fundne (beskrevet i 2006) et lille sæt af ret hyppigt forekommende varianter, der sidder inde i et område på genomet, der også indeholder genet FTO, og varianterne dér er forbundet med få kilogram forskelle i kropsvægt og fedtmasse.

Det er endnu ikke afklaret, hvordan disse genetiske varianter bærer sig ad med at påvirke fedmegraden trods intensiv forskning.

Selve FTO-genet ser overraskende nok ikke ud til at spille nogen rolle, så de genetiske varianter, der sidder inde i det, virker på anden måde end ved at regulere FTO-genets aktivitet.

Mange mennesker bærer mange af de varianter i genomet, der fremmer fedmeudviklingen, men mange af dem bliver faktisk ikke fede. Samtidig er det også klart, at mange mennesker med fedme ikke bærer særligt mange af disse varianter.

Hvilken rolle alle de ukendte varianter spiller er selvfølgeligt også et åbent spørgsmål.

Forskellene i genetiske varianter kan betyde, at nogle mennesker reagerer kraftigere på forskellige påvirkninger fra miljøet med lidt større ophobning af fedt til følge, og at andre måske slet ikke reagerer på denne måde.

Således ser det ud til, at de genetiske varianter i FTO-genet virker meget svagere hos personer, der er fysisk aktive, end hos personer der er inaktive.

Stadig meget, vi ikke ved

Via grundig forskning i varianter i generne for leptin, MC4R og andre af de sjældne genetiske varianter, har man håbet at kunne få indsigt i, hvordan gener forbundet med fedme virker generelt – herunder de foreløbigt cirka 1.000 almindeligt forekommende genetiske varianter, som vi ved er forbundet med fedmeudvikling.

Sådan er det desværre ikke gået.

Vi ved stadig meget lidt om, hvordan de mere almindeligt forekommende varianter bærer sig ad med at skabe de små forskelle hver for sig i fedmegrad.

Det er et meget omfattende kompleks af samvirkende gener, spredt over hele genomet, der sikrer reguleringen af kropsvægten og fedmegraden.

Men de sidste par år er der kommet en ny åbning, der kan pege på, hvor i kroppen de virker. Overraskende nok er det ikke ude i fedtcellerne.

Genvarianterne er aktive i hjernen

Vi har grund til at tro, at de gener, hvis aktivitet er ændret for langt de flestes vedkommende, virker i hjernen.

Hvordan kan man vide det? Forskning i, hvilke gener der er aktive i hvilke væv og celler, har givet en kortlægning, der dækker alle organer i hele kroppen.

Hvis vi regner med, at de genetiske varianter virker ved at påvirke aktiviteten i de nærliggende gener, bliver det muligt med rimelig sikkerhed at sige, hvor i kroppen disse gener er aktive.

De genetiske varianter, som den enkelte har eller ikke har, bestemmer så, om der er mere eller mindre aktivitet i de nærliggende gener forskellige steder i hjernen.

Og hvis der er mere eller mindre aktivitet i generne, er der også forskelle i funktionerne i hjernen.

Det drejer ikke kun om forskelle i genernes aktivitet i de dele af hjernen, der styrer appetitten og stofskiftet (altså energibalancen).

Der er også forskelle i genernes aktivitet i dele af hjernen, der har med andre funktioner, såsom hukommelse, instinkter, følelser og tankevirksomhed.

Og hvorfor nu det? Det er et godt spørgsmål – og en stor udfordring at svare på. Hvordan kan forskelle i disse hjernefunktioner ende med at medføre forskelle i fedmegrad?

Ændrer de spise- og motionsvaner? Eller er der en direkte påvirkning af, hvor meget fedt der skal gemmes i kroppen frem for at blive brugt i stofskiftets forbrænding? Det ved vi ikke endnu (jf. den første af mine artikler).

Genetiske varianter og sociale udfordringer

Som beskrevet i artikel 2 tyder meget på, at sociale udfordringer spiller en afgørende rolle for fedmeudviklingen, blot der er mad nok længe nok.

Idéen er, at vores hjerne tolker de sociale udfordringer som en trussel om fremtidig mangel på føde, der udløser ophobning af energireserver i fedtdepoterne til dække en eventuel mangel.

Føler vi os pressede af den ene eller den anden årsag, kan hjernen vælge at lagre ekstra fedt til en usikker fremtid, uden man har tænkt nærmere over det, altså ubevidst.

En sådan fælles menneskelig egenskab kan meget vel være bestemt af en lang række gener i menneskets genom, der som de nævnte er i funktion i hjernen, og som vi alle er fælles om.

Er det rigtigt, så kommer forskelle mellem mennesker i fedmeudvikling, der ikke er forskellige i genernes aktivitet i hjernen, af forskelle i de sociale udfordringer, de er udsat for.

Og hvor kommer de genetiske varianter og dermed forskellene mellem genernes aktivitet så ind i billedet?

De genetiske varianter, der påvirker de gener, der er aktive i hjernen, kan bidrage til forskellene i fedme mellem mennesker ved at skabe forskelle i, hvordan og hvor kraftigt mennesker reagerer på de sociale udfordringer:

Nogle genetiske varianter gør måske nogle mere følsomme og andre mere robuste overfor disse udfordringer.

Det er blot spekulationer, men de kan inspirere til mere forskning, der bygger bro mellem så forskellige discipliner som molekylær genetik, hjernebiologi og sociologi.

Kommende forskningsopgaver

Vi er nu nået til slutningen af min fedmeføljeton. Men som ovenstående forhåbentlig indikerer, er forskningen i fedme på ingen måde i mål.

Der er stadig en masse spørgsmål, vi ikke har fyldestgørende svar på – både indenfor for fedme generelt og i forhold til geneners rolle.

Helt centrale forskningsspørgsmål er:

• Hvilke gener reguleres af hvad og hvordan?
• Hvordan er sammenhængen mellem hjernens funktioner, som reguleres af generne, og de sociale udfordringers indflydelse på disse funktioner?
• Hvordan bærer disse genetisk påvirkede hjernefunktioner sig ad med at ændre på ophobningen af fedt i fedtvævet?
• Påvirker de den enkelte fedtcelles fedtophobning og/eller hvor mange fedtceller, der er?
• Hvilke følger har det for os mennesker og vores fedmeudvikling?

Hvis vi kan få en dybere forståelse af det, kan det bane vejen til bedre forebyggelse og behandling – også, når de sociale udfordringer ikke kan undgås.

\ Læs mere

Sådan undgår du at sprede myter om kolesterol og fedme

\ Læs mere

Nyt studie: Især joggeture samt disse fem andre motionsformer gavner folk med fedme-gen