Hyppigt brugt antibiotikum mistænkt for at medføre pludselig død

Et antibiotika-produkt, der bliver brugt mod simple infektioner, har i årevis været mistænkt for at øge risikoen for, at folk med åreforkalkning pludselig falder om og dør.

Det drejer sig om et antibiotikum, der bliver solgt på recept under navnet clarithromycin.

Op til et årti efter, at forsøgspersoner har taget lægemidlet i bare 14 dage, har de tilsyneladende højere risiko for at dø end andre, viser to store studier: Et dansk, der har 12 år på bagen, og et amerikansk, der for nyligt blev publiceret.

Alligevel advarer Lægemiddelstyrelsen ikke mod midlet, som ofte bliver udskrevet mod luftvejsinfektioner, kønssygdomme og mavesår. Alene i første kvartal af 2017 købte 16.652 personer clarithromycin på danske apoteker, ifølge Lægemiddelstatistikregistret.

\ Læs mere

Sådan får vi læger til at bruge mindre antibiotika

»Vi har oplyst myndighederne om risikoen ved clarithromycin flere gange. Jeg forstår ikke, hvordan de kan tillade sig at sidde signalerne overhørigt,« siger Christian Gluud, der er leder af Center for Klinisk Interventionsforskning, Copenhagen Trial Unit.

Lægemiddelstyrelsen har hidtil afvist, at der er tilstrækkelig evidens for, at clarithromycin udgør en risiko. Der er ikke en logisk, biologisk forklaring på, at clarithromycin skulle kunne øge dødeligheden, lyder et af styrelsens argumenter, som du kan læse senere i artiklen.

Forskere forstår ikke Lægemiddelstyrelsen

Christian Gluud er dog overbevist om, at der en betydelig risiko ved at tage clarithromycin, især hvis man har åreforkalkning. Han er en af forskerne bag det danske studie; et stort, såkaldt randomiseret forsøg, som af flere omgange har påvist en overdødelighed på mindst 20 procent blandt patienter, der har fået clarithromycin.

»Jeg fatter simpelthen ikke, at Lægemiddelstyrelsen og EMA (det europæiske lægemiddelagentur, red.) ikke advarer om overdødeligheden og stiller skrappere krav til brug af stoffet,« siger han.

\ Læs mere

Danskernes antibiotikaforbrug stiger igen

I årevis har Christian Gluud og flere andre forskere rendt myndighederne på dørene for at få dem til at sætte en advarsel på clarithromycin-pakkerne. Men både Lægemiddel- og Sundhedsstyrelsen har været afventende. Det får Christian Gluud til at sige:

»Der er både danske og internationale lægemiddelstyrelser og firmaer, som sandsynligvis har en del dødsfald på deres samvittighed.«

Ifølge Christian Gluuds beregninger kan mange millioner mennesker verden over være døde, fordi de har fået clarithromycin (læs mere i boksen under artiklen).

Antiotika blev testet mod åreforkalkning

For at forstå, hvordan sagen hænger sammen, skal vi tilbage til årtusindskiftet, hvor en række førende hjertelæger og mikrobiologer sammen med Christian Gluud igangsatte det forsøg, der senere skulle give dem et chok.

På daværende tidspunkt florerede en hypotese om, at folkesygdommen åreforkalkning kunne skyldes en infektion forårsaget af klamydiabakterier.

Forskere flere steder i verden undersøgte derfor, om åreforkalkning kunne kureres med antibiotika.

Christian Gluud og kolleger førte an med det største forsøg kaldet CLARICOR. Forskerne gav i 14 dage et par tusinde mennesker med åreforkalkning clarithromycin – et middel, de troede var et harmløst antibiotikum.

\ Læs mere

Amazonas-folk undgår åreforkalkning: Vesten kan lære af deres livsstil

I forsøget indgik en lige så stor kontrolgruppe, som bestod af patienter, der fik placebo.

»Vi støvsugede hovedstadsområdet for patienter med åreforkalkning. Det var en kraftpræstation rent forskningsmæssigt,« siger en anden af forskerne bag CLARICOR, Hans Jørn Kolmos, der er professor i klinisk mikrobiologi på Syddansk Universitet.

Forsøget gav et chokerende resultat

To et halvt år senere undersøgte forskerne, om de patienter, som havde fået clarithromycin, havde mindre åreforkalkning, end den gruppe der havde fået placebo.

Antibiotika havde tilsyneladende ingen effekt på åreforkalkning, viste det sig.

Men forskerne fandt noget andet i deres data. Noget overraskende og yderst foruroligende, husker Hans Jørn Kolmos.

»Vores data viste, at der var en overdødelighed på 27 procent i den gruppe, der havde fået clarithromycin. Vi var chokerede,« siger han.

Overdødeligheden skyldes primært pludselig hjertestop, kunne forskerne se.

\ Læs mere

Muligt gennembrud i behandling af åreforkalkning

Seks år efter, forsøget blev gennemført, undersøgte forskerne igen, hvordan det gik de patienter, der havde deltaget. Dødeligheden var nu 21 procent højere i den gruppe, der havde fået clarithromycin, i forhold til den gruppe der havde fået placebo:

• 20 procent eller cirka 440 mennesker ud af de 2.201 patienter, der havde fået placebo, var døde efter seks år.
  
• Til sammenligning var 24,4 procent eller 530 personer ud af de 2.172 patienter, der havde fået clarithromycin, afgået ved døden.
  
• Ti år efter, at forsøget blev udført, var dødeligheden stadig højere i gruppen, der havde fået clarithromycin.

Resultaterne er publiceret blandt andet i de videnskabelige tidsskrifter British Medical Journal og Cardiology.

Ingen biologisk forklaring på overdødelighed

Men lægemiddelstyrelser både i Danmark og udlandet har gentagne gange afvist forskernes bekymring. Myndighederne mener ikke, der er tilstrækkelig evidens for, at clarithromycin er årsag til, at forsøgspersoner dør tidligere, end dem der ikke har fået stoffet.

Et af argumenterne er, at der ikke er en logisk, biologisk forklaring på, at clarithromycin skulle kunne føre til pludselig død.

»Med hensyn til langtidssigtede bivirkninger er en endelig konklusion fortsat ikke mulig. En af grundene er blandt andet, at der ikke er påvist en biologisk mekanisme, som skulle kunne forklare de langsigtede bivirkninger ved clarithromycin,« skrev Lægemiddelstyrelsen i et nyhedsbrev i 2015.

\ Læs mere

Korrelation eller kausalitet: Hvornår er der en årsagssammenhæng?

Danske forskere har dog for nyligt publiceret et studie, som giver en mulig biologisk forklaring på, at folk, der har taget clarithromycin, oftere dør end andre. Forskernes forsøg viser, at clarithromycin kan forårsage oxidativ stress i cellerne. Det kan du læse mere om i en senere artiklen Blodprøver afslører muligt link mellem antibiotika og død.

USA tager resultatet alvorligt

Mens de danske og europæiske lægemiddelstyrelser tilsyneladende er upåvirkede af CLARICOR-resultaterne, har den amerikanske lægemiddelstyrelse taget dem mere alvorligt.

Allerede i 2005 satte den amerikanske lægemiddelstyrelse FDA – Food and Drug Administration – en advarselstrekant på clarithromycin-pakkerne. Clarithromycin bør bruges med forsigtighed til patienter med åreforkalkning og hjertekarsygdom, fremgår det.

\ Læs mere

Undgå antibiotikaresistens: Fire gode råd til dig

De danske resultater fik tilmed FDA til at undersøge nærmere, om clarithromycin kan være skadeligt, og for nyligt publicerede forskerne fra FDA deres resultat, som bekræfter, at clarithromycin kan være dødbringende.

FDA-studiet er baseret på registerdata om næsten en million briter mellem 40 og 85 år, der enten har fået clarithromycin eller en anden type antibiotika mod en infektion. I studiet var alle mulige mennesker i aldersgruppen inkluderet – ikke kun folk med åreforkalkning.

Efter to til fire år var dødeligheden 20 procent højere blandt den gruppe briter, der havde fået clarithromycin, sammenlignet med dem, der havde fået et andet antibiotika, kaldet doxycyclin, viser resultatet, som for nyligt blev publiceret i American Journal of Epidemiology.

Forskere: Der er god grund til bekymring

Videnskab.dk har spurgt to danske forskere, der ikke selv har været involveret, hverken i det danske forsøg eller i det nye amerikanske studie, om de vurderer, at der er tilstrækkelig dokumentation for, at man bør være varsom med at bruge clarithromycin.

Forskerne – Allan Linneberg, der er professor på Forskningscenter for Forebyggelse og Sundhed og Søren Paaske Johnsen, der er forskningsoverlæge ved Klinisk Epidemiologisk Afdeling ved Aarhus Universitetshospital – vurderer begge, at evidensen nu er så stærk, at Lægemiddelstyrelsen bør tage det alvorligt.

»I min optik er der grund til at være bekymret over de data, der foreligger,« skriver Søren Paaske Johnsen i en mail.

»Det er et state-of-the-art-studie«

Mistanken om, at clarithromycin kan øge risikoen for at dø, er berettiget, når forskellige forskere uafhængigt af hinanden og med forskellige data finder en sammenhæng mellem clarithromycin og overdødelighed, skriver Søren Paaske Johnsen.

Det danske CLARICOR-studie var som sagt et stort, randomiseret forsøg, hvor forskerne fordelte patienter ligeligt i to grupper; Én der fik placebo, og én der fik clarithromycin. De amerikanske forskere lavede et studie, hvor de analyserede indregistrede oplysninger om cirka en million britiske patienter, der havde fået tre forskellige typer antibiotika, blandt andet clarithromycin.

\ Læs mere

Antibiotika til gravide kan give barnet mellemørebetændelse

»Særligt det sidste er vigtigt på grund af størrelsen og den måde, data er blevet analyseret på. Det er et state-of-the-art registerbaseret studie,« lyder det fra Søren Paaske Johnsen, som tilføjer:

»Meget peger efterhånden på, at der kan være noget om snakken. Ihvertfald er mistanken alene så stærk, at vi bør bruge lægemidlet med ekstra varsomhed til banale infektioner hos risikopatienter.«

Søren Paaske Johnsen sammenligner sagen om clarithromycin med en sag om smertestillende gigtmidler, de såkaldte NSAID-midler, som var på markedet i årtier, »før der langsomt bredte sig en erkendelse af, at de udgør en væsentlig risiko for svage patienter og derfor bør anvendes med betydelig omhu.«

Da vi fra CLARICOR-gruppen plus andre siden 2005 gentagne gange har været ude med advarsler, er det myndighederne, der ene og alene er ansvarlige for de mange ekstra dødsfald siden 2005.

Christian Gluud

Nu er det på tide at overveje en advarsel

Allan Linneberg er enig i, at der er grund til bekymring, men han forstår på den anden side godt, at Lægemiddelstyrelsen indtil videre ikke har advaret mod clarithromycin. Men nu – efter at de seneste resultater er publiceret – er det er på sin plads at seriøst overveje en officiel advarsel mod stoffet, mener han.

»Clarithromycin er et velkendt og hyppigt anvendt antibiotikum, som har været på markedet i mange år. Det er et godt stof til visse typer infektioner, så jeg forstår godt, hvorfor man er tilbageholdende med at bringe det i miskredit,« siger Allan Linneberg.

\ Læs mere

Forskere opdager nyt og lovende antibiotikum

»Det danske randomiserede forsøg pegede meget overraskende på en overdødelighed hos personer, der fik stoffet, sammenlignet med placebo. Jeg ville nok dengang antage, at det nemt kunne være en tilfældighed, da det var stik imod forventningerne.«

»Men nu, hvor resultatet bliver bakket op af nye studier, mener jeg, at man bør overveje hurtigst muligt at tage stilling til, om der skal være en advarsel på stoffet,« fortsætter han.

Forskerne har taget højde for fejlkilder

Lægemiddelstyrelsen har tidligere afvist, at det danske CLARICOR-studie i sig selv var nok til at advare mod clarithromycin.

Måske er det ikke clarithromycin, men andre forhold, der fører til, at flere i testgruppen er døde, lød et argument. For eksempel kan det være, at de, der i CLARICOR-forsøget fik clarithromycin, i forvejen havde et dårligere helbred, end dem der fik placebo.

Men det afviser Christian Gluud og kollegerne, som i årene efter deres første, foruroligende resultat nøje har gennemgået deres data og publiceret flere opfølgende studier.

Forskerne har blandt andet undersøgt, om den gruppe, der fik clarithromycin havde et dårligere helbred eller alvorligere infektioner, end den gruppe der fik placebo, og om det kunne være årsagen til, at flere af dem døde.

»Vi har undersøgt på alle mulige måder, om overdødeligheden kan skyldes andre forhold end clarithromycin, men vi har ikke fundet nogen forklaring. Der er tydelige tegn på, at clarithromycin slår folk med åreforkalkning ihjel,« siger Christian Gluud.

En anden grund til, at myndighederne ikke har taget CLARICOR-studiets resultater alvorligt, er, at andre studier fra udlandet ikke har fundet den samme sammenhæng mellem brugen af clarithromycin og overdødelighed.

\ Læs mere

Naturligt stof i rødvin kan gemme på helt ny behandling af åreforkalkning

Men ifølge Christian Gluud er de udenlandske forsøg meget mindre end det danske, og forskerne har ikke har fulgt op på patienterne over en årrække, ligesom han og kollegerne har gjort.

»Man skal være på vagt over for mindre, kliniske forsøg, for der har ikke indgået ret mange patienter. Man skal op på mange tusinde, før man får et resultat, man kan regne med,« siger han.

Desuden blev hans og kollegernes resultater fra CLARICOR-studiet bekræftet i 2008 i en metaanalyse publiceret i Cardiology, tilføjer Christian Gluud. Analysen er baseret på tre randomiserede forsøg med clarithromycin.

Resultatet af metaanalyse bliver normelt regnet for mere valide end resultater af enkeltstående studier, fordi de bygger på en gennemgang af al den forskning, der er lavet på et givent område, med henblik på at finde ud af, om der er overvejende evidens for det ene eller det andet – i dette tilfælde, om clarithromycin øger dødeligheden hos folk med åreforkalkning eller ej.

Lægemiddelstyrelsen advarer stadig ikke

Den amerikanske lægemiddelstyrelse FDA har for nyligt skærpet deres advarsel i indlægssedlerne på clarithromycin-pakkerne, efter at deres egne forskere for nyligt fandt en overdødelighed blandt mennesker, der har taget stoffet.

Men i Danmark og resten af Europa advarer lægemiddelmyndighederne stadig ikke mod at bruge clarithromycin til patienter med åreforkalkning.

Det er der måske en god forklaring på. Videnskab.dk følger op med et interview med Lægemiddelstyrelsen i en kommende artikel.