Ny viden om resistens: Bakterierne har oldgammelt våben mod antibiotika

Den britiske politibetjent Albert Alexander fik en rift i ansigtet, da han beskar roser i sin have i Oxford.

Riften blev inficeret, og materiefyldte bylder svulmede så voldsomt op, at lægerne måtte fjerne det ene øje.

Infektionen spredte sig til hele kroppen, blev livstruende og endte med at tage Albert Alexanders liv.

Men inden da blev han 12. februar 1941 en af de 4 første patienter til at prøve en ny mirakelmedicin – penicillin. Den virkede, han tålte den, men døde alligevel, fordi medicinen slap op.

Med spredningen af antibiotikaresistente bakterier advarer læger og verdenssundhedsorganisationen WHO om, at vi hastigt er på vej tilbage til tiden, hvor en rift fra en rose kan tage en mands liv.

»Jeg er dybt bekymret, og jeg er specielt bekymret over, at det er så svært at få systemet til at forstå, hvor alvorligt det her er. Om ikke så mange år er det måske fuldstændigt banale infektioner, der ikke kan håndteres længere pga. resistens,« siger professor ved DTU Biosustain, Søren Molin, som de sidste 10 år bl.a. har forsket i kronisk infektion i lungerne hos patienter med cystisk fibrose.

Persistens – bakteriers oldgamle våben

Og problematikken bliver kun værre.

For ud over den voksende bekymring over antibiotikaresistens er fakta, at mange patienter allerede i dag kæmper med bakterieinfektioner, som ikke er til at slippe af med og bliver kroniske, selv om bakterierne kan behandles med antibiotika.

Mens resistens er begrænset til nogle bakterier, har forskerne opdaget, at stort set alle bakterier kan klare antibiotika med et oldgammelt våben kaldet persistens.

Det er en strategi, hvor få bakterier hele tiden befinder sig i en slags dvale, hvor de kan ride stormen af,og så rejse sig fra ruinerne og genetablere infektionen.

Ny viden kan give ny antibiotika – måske

Den danske professor Kenn Gerdes, leder af Center for Bacterial Stress Response and Persistence (BASP) ved Københavns Universitet, er førende på området og har sammen med to kolleger netop skrevet et review om deres banebydende nye resultater i det højt ansete videnskabelige tidsskrift Science.

»Der er kommet en hel del overraskelser i forskningen, og vi er endelig begyndt at få hul på de molekylære mekanismer for, hvordan bakterier generelt undgår at blive dræbt, når de bliver stressede af f.eks. antibiotika,« siger Kenn Gerdes.

Potentielt kan den nye viden inspirere en helt ny klasse af antibiotika, som måske kan give os et hårdt tiltrængt gennembrud for patienter, der lider af kroniske infektioner – og på længere sigt måske også i kampen mod antibiotikaresistens.

Men man skal ikke tage glæderne på forhånd.

»Der skal laves en masse fodarbejde for at finde de nye stoffer og man skal også være klar over, at det ikke bliver nemt,« siger Søren Molin.

Begyndte med en giftgåde

Kenn Gerdes kom på sporet af persistens-gener allerede under sit ph.d.-studie i 1980’erne. Dengang arbejdede han med en klasse gener kaldet toxin-antitoxin-gener – altså gift og modgift gener – som kan lukke ned for bakteriens protein-syntese.

En virkelig modbydelig gift, som lukker cellens biokemiske aktivitet, og som vel er det nærmeste, en bakterie kan komme på koma.

Forskerne troede, at bakterier bekrigede hinanden med stofferne og forsvarede sig med andre stoffer, men Gerdes opdagede, at bakterie-cellerne forgiftede sig selv!

»Det var overraskende. Først troede vi, at de begik selvmord, men det er der ingen fidus ved i bakterier. Det viste sig, at det, vi troede, var giftstoffer, i virkeligheden var celle-regulatorer,« siger Kenn Gerdes.

Stofferne kan få bakterierne til at bremse op og gå i en slags vinterhi ligesom bjørne, men hvorfor nu det?

Persistens går 2 milliarder år tilbage

Forskere har vist, at generne bag persistens-fænomenet er vidt udbredte blandt alle bakterier og findes i begge de store hovedgrupper kaldet gram positive og gram negative bakterier.

De to linjer deltes for cirka 1,1 milliarder år siden, og Kenn Gerdes siger, at persistens formentlig går mindst 2 milliarder år tilbage i livets historie.

Det er længe inden højere flercellede organismer, så dengang fandtes der kun encellede organismer, som grundlæggende var hver celles kamp for sig i en barsk tilværelse om knappe ressourcer.

Målet var at mangfoldiggøre sig hurtigst og mest, så hvordan kunne det blive en fordel at stoppe op og gå i koma?

Det kunne det, fordi bakterier i koma er immune over for en lang række ubehagelige stressfaktorer i miljøet som tørke, varme, kemiske skader, fødemangel og ikke mindst bombardementer af antibiotika.

Persistens er bakteriers plan B

Tag f.eks. antibiotika som penicillin – det virker kun, når bakterierne deler sig. Penicillin hindrer forenklet sagt ’mørtlen’ i at blive lagt, når bakteriernes cellevæg bygges, så væggen hos nye bakterier braser sammen, og deres indre væsker flyder ud.

Men er bakterien i dvale, preller penicillinet af, og når der igen er fri bane, kan bakterien genoplives og blomstre op.

Gerdes og kolleger viste i 2013, at det for nogle sygdomsfremkaldende bakterier blot er 1 ud af 10.000, som er i dvale.

»Vi tror, der er en balance mellem, hvor meget bakterierne skal være i dvale og hvor stressende omgivelserne er,« siger Kenn Gerdes.

Så persistens er grundlæggende en oldgammel plan B mod pludselige katastrofer – man kan sige, at bakterierne kendte mundheldet om ikke at lægge alle sine æg i samme kurv længe før nogle andre.

Ny metode visualiserer komatøse bakterier

Netop den lave forekomst af bakterier, som befinder sig i den dvaletilstand, har gjort det meget vanskeligt at studere fænomenet.

Men med nye tekniske gennembrud de seneste år, hvor forskerne bl.a. har fundet en metode til at visualisere de få komatøse bakterier i populationen, har åbnet et vindue til de molekylære mekanismer.

»Hidtil har det bare været et observeret fænomen, men nu kan man begynde at sætte forklaringer på, som man ikke har haft før,« siger Søren Molin.

Og det er de fremskridt fra forskellige forskergrupper, den nye artikel i Science samler.

Molekylære netværk tager pusten fra en

Blandt de centrale fund er forskellige fysiologiske programmer, som kan aktiveres i bakterierne og så at sige slukke for hovedafbryderen og sende cellens indre maskineri på nødblus.

For hvert program fremtræder et billede af tre sindrige, molekylære netværk, der næsten kan tage pusten fra en.

Men som et centralt holdepunkt fremstår et molekyle, ppGpp (tetrafosfatguanin), som forskerne for nemheds skyld har døbt ’Magic Spot’.

Det viser sig, at i to forskellige netværk samles de molekylære veje omkring Magic Spot.

Det ene netværk resulterer i at hæmme proteinsyntesen, mens det andet sænker bakteriens energiniveau ved at hæmme dannelsen af et molekyle kaldet ATP (så at sige en kemisk møntfod, som kan veksles til biokemiske reaktioner).

Nye indsigter i kampen mod bakterier

Uden at slå bakterien ihjel er det to typer af hæmmere, som fuldstændigt bremser cellen op, og begge reguleres af Magic Spot.

De indsigter åbner potentielt for nye muligheder i kampen mod bakterierne.

»Hvis vi kan finde et antibiotika, der hæmmer syntesen af Magic Spot, vil vi i princippet kunne give patienterne et helt nyt antibiotika med en helt ny virkningsmekanisme. Det er 25 år siden, det sidst skete,« siger Kenn Gerdes.
Han tror, at der er stor chance for, at opfindelsen af sådan et stof allerede er gjort i naturen, og at der vil være gode muligheder for at finde det i biblioteker over antistofproducerende mikroorganismer, som medicinalbranchen allerede har.

Nyt antibiotika vil ikke være vidundermiddel

Men dér stopper festen.

Lige siden antibiotikaens storhedstid i 1960-70’erne har medicinalbranchen næsten droppet udviklingen af nye antibiotika.

Det tilskrives mange årsager, men bl.a. at det kræver en enorm indsats, som simpelthen ikke kan svare sig i forhold til at satse på andre mere lukrative muligheder.

Og dertil kommer den store kompleksitet med persistens, som peger på, at et evt. nyt antibiotika ikke vil være et vidundermiddel, som kan klare det hele.

»En af de ting, der står tilbage som en vigtig pointe i min optik, er, at der er så mange mulige effekter af cellulære aktiviteter, der ser ud til at påvirke det her persistens-fænomen, så det er svært at finde nålen i høstakken,« siger Søren Molin.

Han peger på, at det er lidt nemmere med antibiotikaresistens, fordi det som regel skyldes en specifik mutation, som gør, at bakterierne enten er resistente, eller ikke er. Persistens er derimod noget, alle bakterier kan, og er styret ved mange forskellige input som en regulatorisk mekanisme.

»Her taler man om forskellige dele af et kæmpe netværk i bakterien, og så kan man godt blive bekymret for, om det nogensinde er muligt at få fat i det her,« siger Søren Molin.

Nye tiltag mod resistens haster

Så der kan være meget lang vej endnu, før et nyt antibiotika bliver udviklet.

»Gennembruddet er, at vi forstår flere og flere af de gener, som bakterierne bruger. Men det er ikke et gennembrud i forhold til at få bugt med de her bakterier,« siger Kenn Gerdes.

Realiteten er, at bakterierne ikke venter, og nye tiltag haster.

Sidst i 2014 kaldte WHO situationen kritisk og skrev, at det ikke længere er et spørgsmål om hvis, men hvornår vi igen kommer til at dø af almindelige infektioner og små sår som Albert Alexanders rift.