Kinas fejlslåede eksperiment viser, at vi ikke er klar til genmanipulation af menneskefostre

I 2018 chokerede en kinesisk biofysiker verden, da han skabte verdens første genredigerede tvillinger med brug af teknikken CRISPR.

Formålet med eksperimentet, som blev udført af He Jiankui, forsker ved Southern University of Science and Technology i Shenzhen, var efter sigende at afværge, at tvillingepigerne Lulu og Nana kan blive inficeret med HIV senere i livet, da deres far var HIV-positiv.

Nu ser afgørende detaljer dagens lys i forbindelse med publiceringen af uddrag af studiet, der har vakt stor bekymring, især i forhold til hvordan tvillingepigernes genom blev ændret.

CRISPR gør forskerne i stand til at redigere i DNA

CRISPR/Cas9 er en genteknologi, der bruges til at klippe i og indsætte gener. Genredigeringsværktøjet CRISPR gør forskerne i stand til redigere præcist i DNA ved at ændre sekvensen.

Ved hjælp af CRISPR kan forskerne:

• Slå et gen i stykker ved at inaktivere det (knock-out)
• De kan udbedre fejl
• Lave ændringer
• Manipulere gener ved at introducere eller fjerne stykker af DNA

Genredigeringsværktøjet CRISPR består af forskellige molekyler, der tilsammen kan finde og klippe et bestemt sted i et stykke DNA.

1. Det ene molekyle er et protein, kaldet Cas9, der er ansvarligt for at ‘klippe’ meget præcist i arvemassen.
2. Det andet molekyle er et kort RNA-molekyle (ribonukleinsyre), der fungerer som en ‘guide’, der viser Cas9-proteinet, hvor det skal klippe.

CRISPR-komplekset får også hjælp fra cellerne, der bliver redigerede. Skader på DNA sker hyppigt, så cellerne skal regelmæssigt reparere det beskadigede DNA.

De associerede mekanismer introducerer sletning, indpodning eller modifikationer i forbindelse med genredigeringen.

Se, hvordan CRISPR fungerer herunder:

LÆS OGSÅ: CRISPR: Ny genteknologi revolutionerer videnskaben

Sådan blev Lulus og Nanas genomer modificeret

He Jiankui og hans kolleger målrettede gen-saksen mod et gen kaldet CCR5, som er gør det muligt for HIV-virussen at trænge ind i de hvide blodceller (leukocytter) og smitte os.

En særlig variant af CCR5 kaldet CCR5 Δ32 mangler en bestemt streng med 32 ‘bogstaver’ med DNA-kode.

Denne variant forekommer naturligt i den menneskelige befolkning og leverer stor modstandsdygtighed mod den mest almindelige HIV-virus.

LÆS OGSÅ: Kinesiske forskere: Verdens første genredigerede babyer er født

Gik ikke efter planen

Forskerteamet ønskede at genskabe mutationen i menneskeembryoner (tidlige stadie af fostre) ved hjælp af CRISPR i et forsøg på at gøre dem resistente mod HIV-infektion.

Det gik ikke efter planen, og der er flere måder, det kan have slået fejl på.

I uddraget fra det endnu upublicerede studie hævder forskerne, at de genskabte den humane CCR5-mutation, men i virkeligheden forsøgte forskerteamet at modificere CCR5 tæt på Δ32-mutationen.

Som følge genererede de forskellige mutationer, som vi ikke kender effekten af. Måske leverer de HIV-resistens – måske gør de ikke. Måske har de helt andre konsekvenser – måske har de ikke.

Det er desuden meget foruroligende, at de foretog indgreb på embryoerne uden at teste det. Det er på ingen måde forsvarligt.

LÆS OGSÅ: Her er, hvad kinesisk skandalesag om genmodificering kan lære os

Mosaik-effekten

Endnu en fejlkilde kan være, at redigeringen ikke var helt effektiv. Det betyder, at ikke alle cellerne i embryoerne nødvendigvis blev redigeret.

Når en organsime har et blanding af uredigerede og redigerede celler kaldes det en ‘mosaik’.

Selv om de tilgængelige data stadig er begrænsede, lader det til, at både Lulu og Nana er mosaikker. Det betyder, at det er endnu mindre sandsynligt, at de genedigerede babyer er resistente overfor HIV-infektion.

Risikoen for mosaik-dannelse er endnu en grund til ikke at foretage indgreb på embryonerne.

Risiko for utilsigtede konsekvenser andre steder i genomet

Redigeringen kan desuden have haft utilsigtede konsekvenser andre steder i genomet.

Når forskere designer et CRISPR-eksperiment, vælger de RNA-guiden, så dens sekvens er unik for det gen, de målretter det mod. Såkaldt ‘off-target-ændring’ kan alligevel ske andre steder i genomet, der har en lignende sekvens.

Han Jiankui og hans team testede celler fra de redigerede embryoner og rapporterede kun én off-target-ændring. Denne test bestod imidlertid af en prøveudtagning af cellerne, der derfor ikke længere var en del af embryoerne – som fortsatte med at udvikle sig.

De resterende celler i embryoerne ikke testet. De kan derfor vise forskellige off-target-modifikationer.

Det er ikke forskerholdets skyld, da der altid er begrænsninger forbundet med at påvise off-target og mosaik-effekt, og vi ender derfor ikke med hele billedet.

Det billede, vi står med, burde dog være nok til at slå bremserne i.

LÆS OGSÅ: Endnu en kvinde er gravid med genredigerede babyer, bekræfter kinesiske myndigheder

En dårlig idé fra starten

Vi har herover beskrevet adskillige risici forbundet med modifikationer på embryonerne, som kan blive nedarvet til kommende generationer.

Genredigering i embryoner er kun etisk forsvarligt, hvis fordele opvejer risici.

Bortset fra de tekniske problemstillinger forholdt forskerne sig ikke engang til et udækket medicinsk behov. Selv om tvillingernes far var HIV-positiv, er der allerede en veletableret måde, man kan afværge, at en HIV-positiv far smitter embryonerne.

Forskerholdet benyttede faktisk ‘sædvask‘-metoden, hvor sæden renses for virus og derefter bruges til kunstig befrugtning.

Den eneste fordel forbundet med forsøget på at redigere tvillingernes gener ville være at mindske risikoen for, at tvillingepigerne bliver smittet med HIV senere i livet.

Men der findes allerede mere sikre metoder, som mindsker riskoen – eksempelvis kondomer og obligatorisk testning af bloddonationer.

LÆS OGSÅ: Nyt om kontroversielt forsøg: De genmanipulerede tvillinger har måske fået uønskede mutationer

Implikationer for genredigering som forskningsfelt

Genredigering har utallige anvendelsesmuligheder. Det kan bruges til at gøre planter som Cavendish-bananer mere modstandsdygtige overfor sygdomme samt spille en vigtig rolle i verdens tilpasning til klimaændringerne.

På sundhedsområdet ser vi allerede lovende resultater i forbindelse med redigering af somatiske celler (det vil sige ikke-arvelige ændringer af patientens egne celler) ved de genetiske blodsygdomme beta-thalassæmi og seglcelleanæmi .

Men vi er stadig ikke parate til genredigering af embryoner. Vores teknikker er ikke udviklede nok, og der er ikke et stort udbredt behov, som ikke kan dækkes af andre teknikker såsom præimplantations genetisk diagnostik (en teknik, hvor man kan undersøge det befrugtede æg, inden det sættes op i kvindens livmoder, red.)

Der er stadig meget arbejde at gøre i forhold til styring og forvaltning. Flere ekspertpaneler fra Verdenssundhedsorganisationen til UNESCO har uafhængigt af hinanden opfordret til et foreløbigt forbud. Alligevel har man ikke opnået konsensus.

Det er vigtigt, at diskussionerne bevæger sig samlet ind i den næste fase, hvor andre interessegrupper som patientgrupper i højere grad bliver hørt (og informeret).

Inddragelse af offentligheden er også afgørende.

Dimitri Perrin modtager støtte fra Australian Research Council (ARC), Australian-French Association for Innovation and Research (AFRAN) og Advance Queensland programme. Gaétan Burgio modtager støtte fra National Health and Medical Research Council (NHMRC), Australian Research Council (ARC), National Collaborative Research Infrastructure Strategy (NCRIS) via the Australian Phenomics Network (APN), Universities Australia og Natural Science Foundation in China (NSFC). Denne artikel er oprindeligt publiceret hos The Conversation og er oversat af Stephanie Lammers-Clark.

LÆS OGSÅ: CRISPR-status: Så langt er vi nu, og her er udfordringerne

LÆS OGSÅ: Milepæl for CRISPR-genredigering: Første menneskeforsøg

HØR OGSÅ: Ugens podcast: Hvad er CRISPR?