Gennembrud for ADHD, skizofreni og forhøjet blodtryk

Nu er der fornyet håb for en række alvorlige sygdomme og lidelser som forhøjet blodtryk, ADHD og skizofreni.

Forskere har givet et helt nyt grundlag for at kunne behandle sygdommene ved at kortlægge strukturen af et enzym, som spiller en væsentlig rolle for sygdommene.

I 10 år har forskere fra DTU kemi og Oxford University sammen arbejdet hårdt på at kortlægge strukturen af enzymet human dopamin beta-hydroxylase, der omdanner signalstoffet dopamin til noradrenalin i hjernen.

De to forskergrupper er nu nået i mål. I videoen i bunden af artiklen kan du høre mere om opdagelsen.

»Det her er et gennembrud, og vi er meget begejstrede for at kunne publicere strukturen af dette enzym. Det kan få en enorm betydning for mulighederne for at kunne behandle en lang række sygdomme,« siger lektor Hans E. M. Christensen fra DTU Kemi.

»Vi har for eksempel kendskab til, at der foregår lægemiddeludvikling til behandling af for højt blodtryk, hjertefejl, kokainafhængighed og posttraumatisk stress, hvor denne nye viden vil kunne bidrage væsentligt, fordi enzymet er centralt for sygdommen. Måske skal man nu ind og forstå på ny, hvordan de pågældende lægemidler bedst udvikles,« siger Hans E. M. Christensen.

Dopamin og noradrenalin er signalstoffer i hjernen, og en ubalance mellem dem har stor betydning for udviklingen af sygdommene, fordi de er med til at regulere vigtige processer og tilstande i kroppen som blodtryk, hukommelse og humør (se faktaboks længere nede).

Artiklen er publiceret i tidsskriftet Science Advances, der er et forholdsvis nyt tidsskrift i familie med det anerkendte tidsskrift Science.

Enzymet er som en orkesterleder

Den nye enzymstruktur viste sig at være fuld af overraskelser for de danske og engelske forskere:

»Enzymstrukturen viste overordnet set noget helt andet, end vi havde forventet. Der viste sig at være to steder, vi ikke kendte til, hvor molekyler kan binde på enzymet. Og selve den måde, enzymet arbejder på, viste sig at være forskellig fra det, vi forventede. Derudover fandt vi også noget, der måske er et nyt regulerende metalbindingssted,« siger Hans E. M. Christensen.

De to nye bindingssteder på enzymet er særlig vigtige for muligheden for at udvikle ny medicin. Det er nemlig på de bindingssteder, at mulige medikamenter kan sidde på enzymet og være med til at regulere enzymets aktivitet og dermed også regulere hvor meget dopamin, der skal omdannes til noradrenalin.

Hans E. M. Christensen uddyber, hvorfor enzymet er så centralt for omdannelsen af dopamin til noradrenalin:

»Enzymet virker som en slags orkesterleder, der får processen til at ske. Omdannelsen sker kun, når enzymet er til stede og bringer alle de molekyler og kemiske faktorer sammen, der skal til, for at den kemiske reaktion kan ske. Ligesom når en orkesterleder får instrumenterne til at spille sammen,« siger han.

Professor: »Banebrydende resultater«

Begejstringen for den nye enzymstruktur er stor hos professor Jette Sandholm Kastrup på institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi på Københavns Universitet. Hun har ikke deltaget i den nye enzymkortlægning:

»Det er en stor opdagelse, at det er lykkedes for gruppen fra DTU at bestemme strukturen af enzymet. Det er der rigtig mange, der har forsøgt tidligere, fordi det er et essentielt enzym for mange funktioner. Det er noget, man har ventet på længe, så jeg vil gerne ønske dem tillykke,« siger hun.

Hun forsker i receptorer i centralnervesystemet med henblik på strukturbaseret lægemiddeldesign og har været bedømmer på den ph.d afhandling, som har dannet grundlag for den videnskabelige artikel.

»Det er nogle banebrydende resultater, fordi det er første gang vi ser strukturen af dopamin beta-hydroxylase. Strukturen er et utroligt vigtigt fundament for at forstå funktionen af vores enzymer på molekylært plan. Men også som grundlag for senere design af nye lægemidler,« siger Jette Sandholm Kastrup.

»Ud fra enzymstrukturen får man et fantastisk indblik i, hvordan stoffer kan binde til enzymet og hvordan bindingsstederne for eventuelle lægemiddelstoffer ser ud. Det giver en forståelse for, hvad det er for nogle ’lommer’, man skal ind og have noget til at passe i, hvis man skal udvikle et lægemiddel,« siger Jette Sandholm Kastrup.

Hjerneforsker: Enzymstrukturen er kun relevant for nogle af sygdommene

Professor og hjerneforsker på Institut for Neurovidenskab og Farmakologi på Københavns Universitet, Ulrik Gether, er enig i, at man har taget et vigtigt skridt med kortlægningen af enzymstrukturen for dopamin beta-hydroxylase. Han forsker blandt andet i dopaminsystemet.

»Jeg vil betegne det som et utroligt flot gennembrud, at man for første gang ser hele strukturen for det her enzym,« siger han. Ulrik Gether har ikke haft noget med den pågældende forskning at gøre.

De danske og engelske forskere nævner i deres artikel en lang række sygdomme, som de mener, vi vil have udsigt til at kunne forvente bedre behandlingsmuligheder for på baggrund af, at hele enzymstrukturen nu er kendt (se faktaboks længere nede).

Ulrik Gether er enig i, at enzymstrukturen absolut er relevant for nogle af de nævnte sygdomme, men næppe for dem alle.

»Regulering af blodtryk, hjertefejl, ADHD, depression og skizofreni er alle oplagte områder, hvor man, baseret på enzymstrukturen, nu måske kunne få bedre muligheder for at finde egnede kandidater til medicinsk behandling,« siger Ulrik Gether og fortsætter:

»Men måske er det at tage munden lidt for fuld at sige, at man på baggrund af den nye viden om enzymet vil have mulighed for på sigt at udvikle lægemidler til alle de nævnte sygdomme. Selvom dopamin-noradrenalin-balancen er meget vigtig, er der meget andet, der er med til at afgøre, hvordan sygdommene kommer til udtryk. For eksempel er serotoninniveauet vigtigt for depression og i Alzheimer er det primære problem, at nerveceller generelt går til grunde,« siger han.

Effektive røntgenstråler afslører enzymstruktur

Den metode, som forskerne fra DTU Kemi og Oxford University anvendte, kaldes røntgendiffraktion og er meget avanceret.

Hans E. M Christensen forklarer, hvordan forskergrupperne gjorde:

»Man kan ikke uden videre få fat i enzymet fra naturlige kilder, fordi det kun findes i nogle ganske få celler i hjernen og i binyrerne. Vi producerede derfor enzymet i laboratoriet, hvor vi brugte nogle celler, som minder meget om de celletyper, vi har i hjernen. Det var noget af det, der har gjort, at vi fik succes med det,« siger Hans E. M. Christensen.

»Dernæst skulle enzymerne krystalliseres, det vil sige laves til krystaller. Det er en meget svær proces, som er en slags håndværk,« siger han.

Overordnet set er det meget vigtigt at kende strukturen for enzymet, fordi det er en vigtig brik til at forstå, hvordan dopamin og noradrenalin-systemet virker og måske også i forhold til at forstå baggrunden for en række sygdomme.

Professor Ulrik Gether

»Herefter anvendte vi et apparat på Oxford Universitet, en såkaldt synchrotron, som laver super effektiv røntgenstråling. Når strålerne rammer enzymkrystallerne, fortæller det mønster, som strålerne spredes i, hvilken struktur enzymet har,« fortæller Hans E. M. Christensen.

»Til slut havde vi et meget stort analysearbejde, hvor vi skulle prøve at forstå, hvad strukturen betød og hvordan vi skulle forstå kemien i den,« siger Hans E. M Christensen.

Der gik 20 år ekstra, før man fandt strukturen

De danske og engelske forskere arbejdede intensivt i en periode på 10 år med at finde den samlede struktur for human dopamin beta-hydroxylase, men der er mange forskergrupper, der i tidens løb har forsøgt sig med at finde den eftertragtede enzymstruktur.

»Allerede tilbage i 90’erne havde man en forventning om, at den her struktur var lige om hjørnet, men der skulle altså gå 20 år mere, før den endelig var der,« siger Hans E. M. Christensen.

Ulrik Gether kan heller ikke lade være med at undre sig:

»Det er utroligt, at man først på nuværende tidspunkt har fundet den samlede struktur af så vigtigt et enzym, men nu er det heldigvis lykkedes,« siger Ulrik Gether.

I videoen kan du høre om, hvordan forskerne har kortlagt enzymstrukturen for et enzym, der omdanner neurotransmitteren dopamin til noradrenalin. Det giver store perspektiver i forhold til at kunne behandle en lang række sygdomme. (Videoen er lavet af DTU Kemi)