Hvis du nu led af en farlig sygdom, hvad ville du så være parat til at acceptere som en mulig kur? En kur, som måske ville øge sandsynligheden for cancer, eller en kur, som måske kan slå dig ihjel, før den gavnlige effekt indtræder?
Med udviklingen af genterapi til mennesker, er dette et spørgsmål, som nogle patienter med genetiske defekter har været nødt til at overveje.
Er genmanipulation en acceptabel metode?
\ Historien kort
- Teknologi har muliggjort, at man kan ændre det humane genom og dermed behandle genetiske defekter.
- Gennem tiden har flere forsøg på genterapi været benyttet, men det har i nogle tilfælde medført kræft og dødsfald.
- Der mangler stadig ny teknologi, hvis genterapi skal være en succes, men blandt forskere er der håb for genterapiens fremtid.
Selvom alvorlige genetiske defekter heldigvis er sjældne, er der nu mange veldokumenterede eksempler med detaljeret kendskab til, hvorledes vores genom påvirker sandsynligheden for at udvikle sygdom.
Samtidig vokser vores muligheder for at ændre det humane genom, selvom de tekniske udfordringer er meget store.
Men er genmanipulation en acceptabel fremgangsmåde for os til at kurere alvorlige sygdomme?
Med udgangspunkt i genetikkens og genterapiens historie vil jeg her fortælle om forsøg på at forbedre menneskets genom med henblik på at løse alvorlige sygdomsproblemer, som især har relation til immunsystemet.
Netop immunsystemet viser både de store fordele og ulemper, som genterapeutiske behandlinger besidder.
Skrækforestillinger om 'gensplejsning'
Der en udbredt skepsis mod tiltag, der ændrer på menneskets arvemasse – en skepsis som blandt andet er opstået af historiske årsager med rod i det tidlige 1900-tals ideer om racehygiejne.
Samtidig – og ikke mindre væsentligt - er vores arvemasse en vigtig del af kernen i den menneskelige identitet.
Derfor afføder det en række naturlige spørgsmål, når forandringer af arvemasse er i spil.
- Hvor udgår et ønske om at ændre vores arvemasse egentlig fra?
- Hvad skal forandres, og hvad skal forblive?
- Vil sådanne muligheder vende sig til en fare mod menneskets overlevelse?
Disse spørgsmål kan nemt findes i diskussionen om anvendelse af ’gensplejsning’, som den udfoldede sig i 1980’erne og 1990’erne og i adskillige mere eller mindre realistiske skrækfilm, ikke mindst de legendariske Blade Runner (1982) og Jurassic Park (1993).
Kortlægning er en vigtigt mellemregning
Muligheden for at ændre i arvemassen har sin rod i molekylær biologien – en betegnelse, der især dækker den videnskabelige udforskning af genetik og genetisk regulering.
Med James Watsons (1928-) og Francis Cricks (1916-2004) beskrivelse af arvematerialets, altså DNA's, dobbeltstrengede og komplementære (’baseparrede’) struktur, var der nu givet en kemisk forklaring på overførslens arvelige egenskaber.
Eller som de noterede sig i deres artikel i det videnskabelige tidsskrift Nature fra 1953: »It has not escaped our notice that the specific pairing we have postulated immediately suggests a possible copying mechanism for the genetic material.«
Med den senere kortlægning af det humane genom som én blandt flere vigtige mellemregninger, kan vi i dag tilføje, at Watson & Cricks DNA-struktur også har givet os muligheden for at forandre arvematerialet på en rationel og målrettet måde.
Vi har stærke – men, som det fremgår nedenfor - langt fra perfekte muligheder for at frembringe sådanne forandringer i mange levende organismer.
\ Læs mere
De første forsøg på genterapi gav kræft
Genterapi kan anvendes i mange sammenhænge. Senest, i 2017, er der rapporteret om korrektion af defekter i dannelsen af røde blodlegemer, og muligheder i forbindelse med forskellige typer af blødersygdomme har også været på banen.
Når det alligevel er immunsystemet, som her drages frem, skyldes dette både historiske forhold såvel som eksemplernes brede gyldighed.
For det første blev der i 1990’erne lavet forsøg med genterapi netop med henblik på at reparere en defekt i immunsystemet, der betød, at immunforsvaret ikke beskyttede mod infektioner. Beslutningen om netop at vælge denne sygdom blev truffet ud fra sygdommens alvorlighed og mulighed for at lave en genetisk stabil forandring.
Ved hjælp af virus blev en ny genkopi sat ind i patienters immunceller, hvorpå genet med sin funktion korrigerede den alvorlige mangel på beskyttelse mod infektioner.
Indtil videre har denne korrektion holdt sig i cirka 13 år hos lidt over halvdelen af de behandlede patienter.
Langt hen ad vejen var behandlingen altså en succes, og mange patienter kunne igen forsvare sig mod mikrobielle infektioner.
Desværre ledte behandlingerne også til kræft hos nogle behandlede patienter, da de nyindsatte gener blev indsat relativt tilfældigt i værtsgenomet og derved kunne forstyrre cellens almindelige funktioner.
På spørgsmål om hvorfor vi ønsker genterapi, er svaret altså i høj grad, at det er fordi vi ønsker at behandle komplicerede sygdomme, hvortil der ellers kun er få eller ingen andre muligheder.
Dermed er det også givet, at de ønskede ’forbedringer’ primært vil have karakter af ’reparation’ snarere end nytilføjelser til vores genom.
Genterapi havde dødelige konsekvenser
Som et andet eksempel kan det betale sig at se på Jesse Gelsingers (1981-1999) korte historie.
Gelsinger led af en defekt i enzymet ’ornithin transcarbamylase’, som er væsentlig for leverens nedbrydning af ammoniak.
Manglen på enzymet ses kort efter fødslen, først som nogle relativt uspecifikke symptomer som manglende regulering af kropstemperaturen, kramper og søvnighed, der senere fortsætter over i koma og død.
Ligesom ovenfor var den ansvarlige gendefekt identificeret. En førende gruppe inden for genterapi besluttede sig for at overføre et nyt gen til Gelsingers celler med et virus, der almindeligvis ikke er til stor fare for mennesker.
Imidlertid udløste behandlingen en voldsom reaktion fra Gelsingers immunsystem – hvorved han afgik ved døden.
Senere blev det fastslået, at de involverede behandlere havde afveget fra den praksis, der almindeligvis skal udvises ved medicinske forsøg på mennesker, blandt andet ved ikke i tilstrækkelig grad at have informeret om farerne ved behandlingen.
Immunforsvaret modarbejder genterapi
Immunsystemets beskyttelse af kroppen mod uønskede elementer, udgør en formidabel barriere mod netop den type værktøjer, vi anser som de mest lovende i forhold til at overføre genetiske materialer til menneskelige celler.
Dette problem er langt fra løst, men nye udviklinger i blandt andet nanoteknologi gør det muligt at undgå visse typer af reaktioner fra immunsystemet.
I forhold til både eksisterende og tidligere diskussioner af etikken og anvendeligheden af genterapi er det dog bemærkelsesværdigt, at netop principperne i genoverførsel ikke har været genstand for stor interesse uden for faglige kredse. Derimod har selve resultatet – det manipulerede genom og dets menneskelige fremtoning – været det teatralske fokus, eksempelvis i føromtalte film.
Nu er det jo ikke nyt, at teknikkernes funktionsmåde henvender sig mere til nørden snarere end til lægmand. Og selvfølgelig er genoverførsel på sin vis blot et teknisk aspekt.
Men Gelsingers skæbne peger på et vigtigt, generelt problem i overførslen af genetisk materiale, skabt af immunsystemets funktion som barrierer. Netop fordi kroppen jo ubetinget skal beskyttes mod indtrængende virus og bakterier, er genterapi i forhold til så mange andre behandlinger særligt udfordret.
I sidste ende afhænger genterapiens muligheder for succes altså af, at vi – så at sige – kan snyde immunforsvaret.
Der er stort håb for genterapi
Så her er vi altså i dag – mange ubehagelige erfaringer rigere, men også med nye teknologiske forhåbninger til en kur til alvorligt syge patienter.
\ ForskerZonen
Denne artikel er en del af ForskerZonen, som er stedet, hvor forskerne selv kommer direkte til orde. Her skriver de om deres forskning og forskningsfelt, bringer relevant viden ind i den offentlige debat og formidler til et bredt publikum.
ForskerZonen er støttet af Lundbeckfonden.
Etiske overvejelser om anvendelse af ny teknologi er sikkert altid relevante, men selv med de problematiske historiske kilder, vi kan vælge at læse ind i historien om genetisk forbedring af mennesket, tyder meget på, at den dominerende udfordring er af teknisk og videnskabelig karakter.
Eksemplerne ovenfor viser, at patientsikkerhed er et betydningsfuldt praktisk og etisk problem ved genterapi.
Men det adskiller sig ikke synderligt fra mange andre behandlinger. Og deri ligger der et budskab om håb for genterapiens fremtid, for den genteknologiske udvikling vil – formentlig – efterhånden tilbyde behandlinger med færre problemer og flere muligheder.
