1.000 Genomes Project: Menneskets globale genetiske variation kortlagt

Et stort internationalt konsortium, kaldet '1000 Genomes Project', med dansk deltagelse offentliggør nu afslutningen på det mest dækkende katalog over alle de genetiske forskelle, der findes mellem klodens mennesker.

Forskerne har fundet mere end 88 millioner DNA-variationer, der giver en hidtil uovertruffen kilde til at forstå, hvordan forskelle i arvematerialet kan resultere i forskelle hos hver enkelt af os, lige fra hvorfor nogle er høje, mens andre er lave, til hvorfor nogle har større risiko for at udvikle sygdomme.

Hele kataloget lægges frem kvit og frit som en resurse, der allerede giver forskere verden over mulighed for at dykke ned i:

• sygdommes genetiske rødder,
• menneskets historie og evolution, samt
• grundlæggende spørgsmål som, hvad der gør os mennesker til mennesker.

»Det er et fantastisk godt og grundigt arbejde, hvor man lægger grundlaget for en virkelig dybdegående forståelse for, hvordan genomer ser ud på tværs af forskellige befolkninger,« siger forskningsleder Kasper Lage ved Harvard University i Boston, USA, og Institut for Biologisk Psykiatri på Sct. Hans Hospital i Roskilde.

Kollega: Teknologisk og metodisk imponerende

Kasper Lages gruppe har deltaget ved at bruge supercomputere til at analysere DNA-ændringerne og forstå deres biologiske betydning eksempelvis for udviklingen af sygdomme.

»Det vil kunne øge mulighederne for at kortlægge nye sygdomsgener i igangværende og planlagte forskningsprojekter inden for en række folkesygdomme,« siger professor Oluf Borbye Pedersen, forskningsdirektør på Novo Nordisk Fondens Metabolismecenter, Københavns Universitet, som ikke har deltaget. Han peger blandt andet på sygdomme som astma, leddegigt, fedme og type 2-diabetes.

Ved Aarhus Universitet er professor Mikkel Heide Schierup fra Center for Bioinformatik (BiRC) også begejstret:

»Det er teknologisk og metodisk meget imponerende. Projektet har været en enorm drivkraft for den teknologiske udvikling ved gøre det til en global entreprise at forstå menneskelig variation.«

Resultaterne er netop offentliggjort i det ansete videnskabelige tidsskrift Nature.

Fortsættelse af Det Humane Genom

1.000 Genomes Project begyndte i 2008 som en naturlig opfølger til sidste århundredes helt store biologiske og teknologiske tour de force - kortlægningen af menneskets arvemateriale (genom). Det første komplette udkast blev annonceret i år 2000 og blev omtalt som 'menneskets instruktionsbog' med alle instruktionerne til at bygge os.

Men hvad der ikke blev fortalt så tydeligt var, at 'instruktionsbogen' var et lille gennemsnit, som ikke fortalte ret meget om hver af os individuelt.

Hvis man for eksempel som genetiker drømte om at forstå, hvordan evolutionen har formet os gennem historien, eller om at finde årsagerne til at nogle befolkninger har en større hyppighed af bestemte sygdomme, kunne man skyde en hvid pind efter det. Det skulle 1.000 Genomes Project råde bod på.

Vi har alle millioner af varianter

Med kortlægningen af genomerne fra 2.504 frivillige fra 26 befolkninger, fordelt over det meste af kloden - Europa, Syd- og Østasien, Afrika, og Amerika - har projektet nu etableret over 88 millioner almindelige genetiske varianter. Det har bidraget med ikke mindre end 80 millioner af de ca. 100 millioner varianter, der kendes i dag.

En genetisk variant vil typisk sige en lille bogstav-ændring i stavemåden et bestemt sted i vores tre milliarder DNA-bogstaver lange instruktionsbog. Andre varianter kan være et lille stykke DNA (under 500 DNA-bogstaver langt), der er sat ind, slettet eller måske kopieret.

Endelig er der en mindre gruppe af store, komplekse, strukturelle ændringer, hvor op til 500.000 DNA-baser er berørt.

I forhold til det oprindelige humane genom kan forskerne nu vise, at vi alle har mellem 4,1 og 5 millioner varianter og dertil 2-2.500 af de større omstruktureringer.

Danske genomer bliver også kortlagt

Den overordnede pointe er, at man nu har et kæmpe katalog over specifikke steder i arvematerialet, hvor der er variation mennesker imellem.

Det kan bruges til at give indsigt i et hav af forskellige spørgsmål.

»Nu tager tusinder af forskergrupper over og går i gang med mere specifikke og landespecifikke problemstillinger,« siger Mikkel Schierup.

Det gælder også hans egen gruppe. Her er man i gang med at kortlægge 150 danske genomer i projektet kaldet Genome Denmark, hvor man blandt andet vil finde sygdomme blandt danskere og forstå, hvorfor vi er, som vi er, og hvor vi kommer fra. Genomerne bliver samlet helt fra bunden med en meget større præcision end for eksempel 1.000 Genome Project, men det nye katalog gør det meget nemmere at forstå de danske genomer.

»Referencen her er jo rigtig god. Vi har kun en prøve fra Danmark, mens de her har alle de andre i verden, og det gør, at vi kan regne ud, hvor de danske genomer kommer fra ved at sammenligne med andre i verden,« siger Mikkel Schierup.

Det har eksempelvis vist sig, at de mindre almindelige varianter ofte findes i geografisk afgrænsede befolkninger eller lande, men ikke andre befolkninger. Det betyder, at nogle af varianterne er rigtig gode til at knytte befolkninger sammen og sladre om en fælles fortid. På den måde kan man bruge varianterne til at trække tråde tilbage i historien og vise, hvordan vores forfædre har bevæget sig, og hvor vi kommer fra.

Biomedicinsk Hubble-teleskop

Den helt store drivkraft er selvfølgelig den biomedicinske, hvor drømmen i sidste ende er at forstå, hvad det betyder, at den enkelte har fået lige præcis det genom med sig i forhold til, hvilke sygdomme han eller hun har risiko for at udvikle og hvilke behandlinger man skal bruge.

Her er det nye forbedrede katalog en utrolig vigtig resurse for at finde nye sygdomsgener.

Man finder typisk sygdommenes genetiske rødder med store associationsstudier, hvor forskerne kortlægger de genetiske varianter hos tusinder af individer, som er ramt af en sygdom og sammenligner med varianter hos en rask kontrolgruppe. På den måde kan man statistisk associere markører i arvematerialet med en sygdom og afsløre genetiske risikofaktorer.

Det har forskerne allerede gjort med succes i de seneste år, baseret på de varianter 1000 Genome Project har fundet i de indledende faser, men med det nye og forbedrede katalog bliver forskerne enkelt sagt i stand til at se endnu mere.

Ikke mindst når kataloget kombineres med andre genom-kortlægningsprojekter. Bare i år er tusindvis af genomer offentliggjort fra blandt andet Island, England, Danmark og Sardinien, som til sammen giver en meget større præcision.

»Man kan populært sige, at hvor det første genom var en meget svag kikkert, så forsøger de nye genomprojekter at bygge et genetisk Hubble-teleskop, der med meget høj præcision kan give os ideer om, hvad der gemmer sig i genomer,« siger Kasper Lage.

Det er mere komplekst end antaget

Men de seneste års forskning har også vist, at det er overraskende svært at sætte fingeren på arveligheden bag folkesygdomme, fordi genomet er meget mere komplekst end antaget.

Da man begyndte med associationsstudierne, var antagelsen, at de almindelige genetiske varianter, der er udbredt i fem procent af befolkningen ville være rigeligt til at favne hele sygdommens arvelige element.

Men det har vist sig langt fra at være nok, og man er begyndt at tilføje flere og flere af de mindre almindelige varianter, som ned til én procent af befolkningen bærer. Men det er stadig ikke nok.

Varianterne afslører endnu kun en lille del

Tager man fedme, er det ifølge Oluf Borbye Pedersen en af de mest arvelige sygdomme, vi kender, hvor tvillinge- og familiestudier har vist, at arveligheden ligger mellem 40 og 80 procent.

Associationsstudier har for nyligt identificeret 188 genetiske faktorer, som hver øger risikoen, men når man spørger til hvor stor en del arveligheden de dækker, er det hver især kun en ganske lille smule.

»Ud fra det kendskab vi har, kan de 188 'sårbarhedspunkter' kun forklare 5 procent af arveligheden bag fedme,« siger Oluf Borbye Pedersen.

»Med den nye resurse her vil vi kunne øge mulighederne for at afdække nogle flere procent bag den arvelighed.«

Spørgsmålet er, om det så vil være nok til at forklare den resterende del af arveligheden?

»Nej, der skal vi endnu dybere ned,« siger Oluf Borbye Pedersen.

Han ser derfor frem til de næste genomkortlægninger som for eksempel Genome Denmark-projektet, som vil aflæse både meget sjældne - næsten personlige eller familie specifikke varianter - og samtidig give ny viden om de komplekse strukturelle variationer, hvis natur og effekt man har en ret beskeden forståelse af i dag.

Potentiel ny erkendelse

Tiden vil vise, hvor meget af den resterende arvelighed bag fedme og andre folkesygdomme studierne kan afdække. Hvor man førhen måske lidt naivt troede, at svarene lå lige om hjørnet, er man i dag mere forsigtig, og potentielt kan studierne afsløre, at noget helt nyt er på spil.

Hvis studierne giver de svar, forskerne forventer, er det én ting. Men forskning har det som bekendt med at overraske, og hvis det viser sig, at de genetiske varianter ikke kan stilles til ansvar for en stor del af arveligheden, vil feltet stå over for en helt ny grundvidenskabelig erkendelse. Så må svaret nemlig findes et andet sted, og genomet bliver endnu mere komplekst.

En mulighed er et i dag gådefuldt informationslag oven på arvematerialet, der kaldes epigenetik.

»Vi kan ikke udelukke, at noget af det, vi kalder arvelighed ud fra familiestudier og tvillingestudier, kan have noget med epigenetik at gøre. Det er der ingen, som kan overskue i dag,« siger Oluf Borbye Pedersen.

Inden for det her findes der ingen nemme løsninger, og svarene kan kun findes ved at sætte 'det genetiske Hubble-teleskop' for øjnene og se, hvad det afslører.