Findes der evidens for behandling mod COVID-19? Danske forskere er uenige

Hvordan behandler vi COVID-19 patienter bedst muligt?

Under hele corona-pandemien har det været en kamp for klinikere og forskere at finde frem til de mest effektive behandlingsmetoder af COVID-19.

I skrivende stund bruges lægemidlet remdesivir og forskellige slags binyrebarkhormon - også kaldet steroid - til at behandle danskere, der er ramt af svær COVID-19.

Men nu har forskningsenheden Copenhagen Trial Unit (CTU) på Rigshospitalet lagt en forskningsgennemgang af 82 studier frem, der kan tolkes som lidt af en bombe under kampen for effektive behandlinger.

»Der findes ikke nogen evidensbaseret behandling mod COVID-19,« konkluderer de i studiet, der er lagt frem på en preprint-server og dermed ikke har været igennem den såkaldte peer review-proces.

Det betyder, at studiet ikke er blevet læst kritisk af andre forskere, og studiet skal derfor læses med forbehold - læs mere om peer review her.

»Det er desværre konklusionen,« konstaterer Janus Christian Jakobsen, der leder projektet i Copenhagen Trial Unit, overfor Videnskab.dk.

Det nye studie er en opdateret version af en forskningsgennemgang fra september, hvor 29 forsøg blev gennemgået. Dengang var konklusionen mere lys:

»Her fandt vi, at der var to lovende behandlinger i verden i form af remdesivir og steroid. Nu finder vi desværre, at der ikke er nogen evidensbaseret behandling for COVID-19. Det er det nye budskab,« uddyber Janus Christian Jakobsen.

Når noget er evidensbaseret, vil det sige, at det er underbygget af en masse videnskabelige data og undersøgelser. Evidens er ikke det samme som bevis, og evidens kan gradbøjes. Det kan du læse mere om i artiklen 'Hvad er videnskabelig evidens?'

Skal vi ændre behandling?

Det helt store spørgsmålet i kølvandet på denne konklusion må være, hvorvidt vi bør indstille behandlingen med remdesivir og steroid i Danmark.

Det mener de tre overlæger, som Videnskab.dk har været i kontakt med, ikke, at der er grundlag for på baggrund af det nye studie.

Janus Christian Jakobsen vil ikke tage stilling til det:

»Vi fremlægger bare vores resultater. Konklusionen er, at der mangler data til at sige, at behandlingen med de to metoder er evidensbaseret. Der kan være en positiv effekt (af behandlingerne, red.). Det er bare ikke understøttet i vores gennemgang af studierne,« siger han og fortsætter:

»Vi går ikke ud og anbefaler, at behandlingsmetoderne ikke skal bruges. Det er op til klinikkerne og myndighederne,« lyder det fra Janus Christian Jakobsen, der plæderer for, at deres resultater læses med nuancer og forbehold og ikke blæses op i avisoverskrifter.

\ Læs mere

Corona-vacciner: Her får du svar på de vigtigste spørgsmål

Overlæge er uenig i konklusionen

Så her kommer nuancerne.

Først fra professor i intensiv medicin og overlæge Anders Perner, der grundlæggende er uenig i studiets konklusioner:

»Jeg er lodret uenig i konklusionen. Det er en mere nuanceret debat end som så,« pointerer Anders Perner til Videnskab.dk.

Anders Perner arbejder på Intensiv Terapiklinik på Rigshospitalet og var en del af et stort, internationalt studie i tidsskriftet JAMA, der i september konkluderede, at steroid reducerede antallet af døde intensivpatienter med en tredjedel.

Han mener, at studiet glipper mange af de nuancer, som klinikere - altså læger og sygeplejersker - som ham selv har for øje, når de ser på, hvilke behandlingsmetoder der virker.

»Når man arbejder klinisk og skal arbejde med patienter, så bliver den statistiske fortolkning som i CTU’s studie kun en del af vurderingen. De konkluderer, som de gør ud fra de præmisser, som deres studie bygger på, men de præmisser kan diskuteres, så det er ikke en endelig konklusion i spørgsmålet om behandling,« påpeger Anders Perner.

Vi vender tilbage til hans konkrete kritikpunkter senere i artiklen.

\ Læs mere

Trump får de nyeste behandlinger: Her er, hvad vi ved om corona-medicin

Står i kontrast til meldinger fra hospitalet

Konklusionerne fra CTU står umiddelbart også i skarp kontrast til de erfaringer, man har gjort sig med COVID-patienter på Hvidovre Hospital og Aarhus Universitetshospital (se faktaboksen).

Her har man nemlig set, at dødeligheden og indlæggelsestiden er faldet markant, siden man er begyndt at behandle med remdesivir og binyrebarkhormonet dexamethason - som altså også kaldes steroid.

Thomas Benfield, professor og overlæge i infektionssygdomme på Hvidovre Hospital, fortæller til Videnskab.dk, at de vurderer, at dødeligheden er faldet, fordi behandlingen er blevet bedre.

»Det er vores bedste bud, at det er remdesivir og Dexamethason (steroid, red.), der er en væsentlig del af årsagen. Det er den mest markante forskel, der har været i vores behandling, siden foråret,« siger han.

Han afviser samtidig, at de bedre tal for dødelighed blandt patienter skyldes, at der nu er flere yngre, der indlægges med COVID-19 end i foråret, hvilket andre læger fremhæver som en væsentlig forklaring.

»Hos os er de indlagte otte år yngre, men til gengæld er der flere mænd, der generelt har en højere dødelighed og bliver mere alvorligt syge. Hvis man justerer for de demografiske forskelle, udligner de hinanden, og så peger det på, at behandlingen er blevet bedre,« slår Thomas Benfield fast.

\ Læs mere

Hormonbehandling er en »kæmpe succes« til at behandle kritisk syge coronapatienter

Evidens handler om fortolkning

Det nye studie fra Rigshospitalet konkluderer altså, at der ingen evidens er for behandlinger, mens klinikere holder fast på, at behandlingsmidler som remdesivir og steroid virker.

Hvordan hænger det sammen?

Her er det igen vigtigt at huske på, at evidens kan gradbøjes. Derfor er spøgrsmålet om evidens også et fortolkningsspørgsmål.

Det er normalt at læger og kliniske forskere har et andet billede eller fortolkning af, hvad der er evidens for, end statistikere der gennemtrawler en masse studier og data på et område, som CTU gør det.

Det ser vi også i debatten om, hvorvidt der er evidens for, at mundbind virker eller ej - endnu en varm corona-kartoffel.

Her viser nogle konkrete studier, der har undersøgt brugen af mundbind i helt konkrete situationer - eksempelvis på en frisørsalon - at mundbind virker i de undersøgte situationer.

Samtidig giver et stort studie fra Cochrane, der som CTU også laver metastudier, et mere forsigtigt billede af, der peger på »at effekten (af mundbind i det offentlige rum, red.) sandsynligvis højst er beskeden«

CTU: Remdesivir har ikke påvist effekt på dødelighed

CTU-forskernes gennemgang af remdesivir inddrager 4 forsøg med 7.370 deltagere i alt - inklusiv kontrolgruppe, altså en gruppe, der ikke fik behandlingen. Gennemgangen af forsøgene viser, at remdesivir ikke nedsætter risikoen for at dø af COVID-19 med 20 procent eller derover.

»Vi kan ikke se, om det har en effekt på under 20 procent, men vores resultater viser, at der er i hvert fald ikke en effekt på 20 procent eller derover. Det er ny viden, og på baggrund af det, konkluderer vi, at der ikke er en påviselig effekt på dødeligheden,« siger Janus Christian Jakobsen.

Resultatet læner sig op ad et studie fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO), der blev bragt i The British Medical Journal (BMJ) 19. oktober og ikke fandt en effekt på hverken dødsfald eller indlæggelsestid ved brugen af remdesivir.

20. november 2020 meldte WHO så ud, at de ikke anbefaler, at man behandler COVID-19-patienter med remdesivir. WHO opfordrer dog til yderligere kliniske forsøg med midlet.

Det hører med til historien, at remdesivir lige nu bruges i Danmark med begrundelsen, at det kan mindske indlæggelsestiden hos patienter. I CTU’s studie er de data, som undersøger remdesivirs effekt på indlæggelsestiden, vurderet som meget usikre.

»Det er ikke ordentligt undersøgt, men jeg mener heller ikke, at indlæggelsestid er det vigtigste patientmål. Vi vil altid gerne ligge en dag eller to mindre på hospitalet, men for patienten er det vigtigste, at man overlever og ikke bliver kronisk syg og så videre,« lyder det fra Janus Christian Jakobsen.

\ Læs mere

Professor: Hvor god en corona-kur er remdesivir?

Overlæger: De positive resultater holder stadig

Et tidligere studie, der blev publiceret i New England Journal of Medicine (NEJM) i maj - og er inkluderet i CTU’s studie - konkluderede ellers, at remdesivir:

• reducerede tid til bedring af COVID-19 med 32 procent
• forbedrede muligheden for bedring efter 15 dage med 50 procent
• reducerede risiko for død med 30 procent, hvilket dog ikke var statistisk signifikant

Thomas Benfield var medforfatter til studiet i NEJM, der viser en positiv effekt af remdesivir, og han afviser, at de resultater bør kastes over bord på baggrund af den nye, store meta-analyse fra CTU.

»CTU forsker i det, de gør, og de ser på alle de studier, der er lavet og konkluderer, at der ikke er nogen forskel i dødelighed. Det er rigtig nok, at der over en helt bred kam, hvor man tager alle patienter, var der ingen forskel i dødelighed,« siger Thomas Benfield og fortsætter:

»Men dem, der får remdesivir, er dem der er moderat til svært syge, og der er evidens for, at de undergrupper isoleret set har gode resultater med remdesivir. De nuancer får vi ikke med i det store studie fra CTU,« forklarer han.

Jens Lundgren, der er overlæge på Rigshospitalet og professor i infektionsmedicin ved Københavns Universitet, er også medforfatter på studiet i NEJM, men han har ikke yderligere at sige om remdesivir, da Videnskab.dk ringer til ham.

Han henviser i stedet til et interview, han gav med Information 21. november. Her fortæller Jens Lundgren, at man ikke kan underkende de positive resultater fra studiet i NEJM på baggrund af de nye, mindre positive resultater:

»De (positive resultater, red.) er ikke pist forsvundet. Det er en enormt kompleks diskussion, for man skal helt ned i den medicinske detalje for at kunne følge med i det her. Så sker der hurtigt den her kortslutning, hvor man siger, at stoffet slet ikke virker.«

\ Læs mere

Sådan bør du forholde dig til nye meldinger om remdesivir mod COVID-19

CTU: Steroid har lille eller ingen effekt

Men hvad med CTU's konklusion om steroid - det andet behandligsmiddel, der bruges i Danmark?

I det nye studie fra Rigshospitalet har forskerne gennemgået 10 steroid-forsøg med 7.918 personer i alt - inklusiv kontrolgruppe.

Og her fandt de altså, at steroid ingen eller meget lille effekt har på dødeligheden. Årsagen til, at de får forskellige resultater, er, at de har kørt forskellige analyser på de i alt 7.918 personer.

Den ene analyse - en såkaldt random effect metaanalyse - viste ingen evidens, mens den anden analyse - fixed effect metaanalyse - viste en relativt lille effekt, der i bedste fald nedsætter risikoen for at dø med 11 procent.

»Det betyder, at steroid ikke ser ud til, at være den game-changer, som det blev udråbt til i tidligere på året,« opsummerer Janus Christian Jakobsen.

\ Læs mere

Hormonbehandling er en »kæmpe succes« til at behandle kritisk syge coronapatienter

Studiet misser afgørende nuance

Og så er vi fremme ved professor og overlæge på Anders Perner og hans kritik af det nye studie.

Da Anders Perner i september var med til at præsentere det store studie i JAMA, der konkluderede, at steroid så ud til at nedbringe antallet af døde intensivpatienter til en tredjedel, gav han følgende citat:

»Det er en kæmpe succes. Det er den bedste behandling, vi har mod svær coronavirusinfektion lige nu,« sagde professor og overlæge på Anders Perner, som stod i spidsen for den danske del af forskningen, dengang til TV2

Den udtalelse står Anders Perner ved i dag. Han er nemlig grundlæggende uenig i Janus Christian Jakobsen og CTU’s konklusioner, hvad angår effekten af steroid. Studiet tager ikke højde for den vigtige nuance, at steroid har en effekt hos patienter, der er svært syge med COVID-19.

I WHO’s evidens-baserede retningslinje for anvendelsen af steroid lægges der vægt på, at det har effekt på patienter, der er svært syge af COVID-19, men ikke på dem, der er mindre syge.

I Danmark bruges steroid til de sygeste patienter, som er dem, der modtager ilt som en del af behandlingen, da det er et tegn på at de har svær lungebetændelse.

»Det er en helt afgørende nuance at have med ud fra en klinisk betragtning,« siger Anders Perner, der understreger, at han derfor ikke mener, at CTU’s studie rykker ved, hvorvidt vi skal bruge steroid til at behandle de sygeste COVID-patienter.

Se Anders Perners uddybbende kritik og Janus Christian Jakobsen svar i faktaboksen.

\ Læs mere

Manifest: Få styr på tal og statistik

Svært at oversætte statitistik til klinisk vurdering

Anders Perner anerkender dog studiet fra CTU som et bidrag til den samlede videnskab på området.

Ifølge ham skal man bare være opmærksom på, at man ikke kun skal bruge strenge statistiske metoder som eneste pejlemærke for, hvordan man omsætter viden fra kliniske forsøg til behandlingen af COVID-19.

»Det er ikke så let at omsætte videnskab til behandling af patienter. Det er en relativt kompliceret proces, hvor der skal vægtes mange ting. På den store vægt, er det helt rimeligt og en succeshistorie, at vi nu behandler svært syge COVID-patienter med steroid,« siger Anders Perner.

»Evidensen er ikke perfekt, men den er på nogle områder bedre, end den vi har for mange andre meget syge patienter,« tilføjer han.

Anders Perner kritiserer til gengæld CTU-forskergruppen for at sende et forkert signal, der bidrager til forvirring i befolkningen, når de deler deres konklusion om, at der ikke findes evidensbaseret behandling for COVID-19.

»Jeg synes, at det er forkert, for debatten er meget mere nuanceret end det,« siger han.

Til det gentager Janus Christian Jakobsen endnu engang, at de ikke blander sig i, hvilke behandlinger, som klinikere og myndigheder skal bruge.

»Det er helt op til de kliniske personale at vurdere, hvilke behandlinger der bruges til den enkelte patient. Det blander vi os ikke i med dette projekt,« siger han.

\ Læs mere

Forskere, der udtaler sig om coronavirus, får hadefulde beskeder og trusler