Et af de mest kendte og ikoniske billeder i biologien er illustrationen af det dobbeltstrengede DNA. De lange snoede tråde med alle vores gener, der sidder velordnet og parvist overfor hinanden og pakker sig i kromosomerne.
Men nogle steder i denne lange, snoede tråd folder det dobbeltstrengede DNA sig dobbelt og danner 4-strenget DNA. Det viser et nyt studie, udgivet i Nature Communications.
Umiddelbart tænker du måske, at dette nye studie må omskrive biologibøgerne.
Helt så vild er overraskelsen dog ikke, da Videnskab.dk spørger genforsker Birgitta Knudsen fra Aarhus Universitet:
»Det har man kendt til i årevis. Det er mindst 10 år siden, man opdagede det i menneskeceller,« siger hun.
10 år?! Hvorfor har vi ikke opdaget det noget før? Hvorfor har ingen fortalt os det?
»Det skal du skam ikke være så ked af. Når jeg fortæller om de 4-strengede DNA-strukturer til mine lægekollegaer på afdelingen, er der rigtigt mange, som ikke aner, de findes,« siger professor Eigil Kjeldsen, som er overlæge på afdeling for blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital.
\ Gener, DNA og kromosomer
Menneskets arvemasse består af omkring 20.000 gener, som hver især er en opskrift på et bestemt protein, der styrer en bestemt proces i kroppen.
Det kaldes de proteinkodende gener.
Derudover har man mindst lige så mange gener, som ikke koder for protein, men som regulerer genernes aktivitet. Det er de ikke-kodende gener.
Hvert gen er en lille DNA sekvens med sin helt unikke rækkefølge af baser.
Den samlede mængde DNA - både proteinopskrifterne og det DNA, der styrer genaktivitet - kaldes genomet.
I cellernes kerne ligger DNA’et tæt pakket i 46 kromosomer.
Alle celler i hele kroppen indeholder altså opskrifter på alle de proteiner, kroppen skal bruge og alle de regulatoriske områder, som har betydning for, hvor meget protein, der bliver produceret.
DNA kan folde dobbelt
4-strenget DNA er altså velkendt blandt de allermest nørdede fagfolk inden for mikrobiologi og DNA-forskning, mens stort set ingen af os andre har hørt om det.
Det nye studie er dermed slet ikke det første, der har fundet 4-strenget DNA i menneskeceller.
Det nye i studiet var, at en gruppe forskere havde udviklet og afprøvet en ny metode til at spore sig ind på de steder i vores DNA, som er 4-strenget, og hvilke proteiner der indvirker på dannelsen af den 4-strengede DNA.
Hvorfor er det nu vigtigt?
Det er det, fordi forskerne er ret sikre på, at den 4-strengede DNA spiller en vigtig rolle i reguleringen af vores geners aktivitet. Og det kan have betydning for vores sundhed, og om vi udvikler forskellige sygdomme.
»I studiet har de et fluorescerende stof, som lyser, når det kommer i kontakt med 4-strenget DNA. Ved at bruge et fluorescensmikroskop kan du ’se’ og følge, når 4-strenget DNA dannes og opløses under forskellige biologiske processer i cellen,« siger professor Thomas Werge fra Københavns Universitet.
Han forsker i kortlægning af særlige variationer i vores DNA, som muligvis indvirker på risikoen for at udvikle alvorlige psykiske sygdomme.
En vigtig lære af de sidste ti års studier i sygdomsgenetik er, at variationer i vores arvemasse ofte fører til ændringer i genaktiviteten og ikke til ændringen i de proteiner, der laves. Og det er ændringen i genaktiviteten, der har betydning for risikoen for at udvikle forskellige sygdomme,« forklarer Thomas Werge.
Og fordi 4-strenget DNA ser ud til at have betydning netop for regulation af gen-aktivitet i cellerne, er det et meget betydningsfuldt fremskridt, at man nu kan studere 4-strenget DNA nærmere, vurderer Thomas Werge.
\ Læs mere
10.000 stykker 4-strenget DNA
Bare lige for at slå helt fast: Når vores DNA ligger pakket i hver enkelt celle i kroppen, er det som udgangspunkt dobbeltstrenget, som vi har lært i skolen.
Men nogle steder og i nogle situationer kan det folde sig dobbelt og på den måde blive 4-strenget.
Et nyere studie anslår, at der findes mindst 10.000 steder i vores genom, hvor DNA’et potentielt er 4-strenget.
»De dele af vores DNA, hvor der sidder mange guanin-baser tæt på hinanden i en bestemt kombination med de andre baser i DNA, har potentiale til at lave denne her dobbelt-foldning,« siger Eigil Kjeldsen.
Guanin er en de fire baser i DNA. Læs mere i faktaboksen.
\ Fire baser udgør DNA
Vores arvemasse er ekstremt kompleks og samtidig utrolig simpel. Al DNA består faktisk af fire baser adenin (A), thymin (T), cytosin (C) og guanin (G).
De kan kombineres på et nærmest uendeligt antal måder.
Hvert enkelt gen er en kombination af de fire baser, der sidder som par i det dobbeltstrengede DNA.
Flere hypoteser om 4-strenget DNA
Meningen med, at DNA’et kan blive 4-strenget, er man godt i gang med at undersøge, men indtil videre er forskernes bud primært hypoteser. Vi gennemgår to af dem her:
Lukkemekanisme, der forhindrer cellen i at dele sig uhæmmet?
En af hypoteserne går på, at den 4-strengede DNA spiller en rolle i stabilisering af enderne af vores genom (arvemasse).
»I enderne af genomet sidder der mange guaninbaser efter hinanden, og det giver potentiale til, at DNA’et laver denne her dobbeltfoldning. Så en hypotese lyder, at DNA-enderne danner en slags løkke, når det bliver 4-strenget, og på den måde aflukker DNA-strengen og beskytter DNA’et,« siger Eigil Kjeldsen.
DNA-enderne kaldes telomerer. De er ikke opskrifter på proteiner på samme måder som generne, men har til opgave at afslutte DNA-strengen i kromosomet. Telomererne består af sekvenser med 6 baser: TTAGGG, som går igen op til 2.000 gange.
»Hver gang cellen deler sig, bliver telomeren kortere. En enkelt celle kan dele sig op til 50 gange, derefter er telomeren blevet så kort, at cellen går til grunde,« siger Eigil Kjeldsen.
Muligvis er den dobbeltstrengede DNA-struktur med til at sikre, at telomererne bliver kortere, hver gang cellen deler sig. Så cellen ikke kan dele sig uhæmmet.
I kræftceller bliver telomeren ikke kortere, når cellen deler sig, og det giver netop mulighed for, at cellerne deler sig nærmest i uendelighed.
Motor for celledeling?
Et andet sted, vores DNA kan blive 4-strenget, er områder omkring de enkelte gener, der styrer aktiviteten af generne.
Vores DNA-streng er nemlig ikke blot en lang række gener, som kan laves om til proteiner.
»Til hvert eneste af vores gener hører en såkaldt promotorregion. Det er et område omkring genet, som ikke koder for protein, men er med til at aktivere og deaktivere genet,« forklarer Birgitta Knudsen.
Promotorregionerne virker ved, at de tiltrækker enzymet polymerase, som gør det muligt at aflæse DNA’et.
»Når DNA’et laver en dobbeltfoldning, og der dannes de her 4-strengede strukturer i promotorregioner, kan det enten blokere eller tiltrække polymerase. Det er på den måde med til at styre, hvordan gener kommer til udtrykke og aktiveres af genet« siger Birgitta Knudsen.
Birgitta Knudsen er sammen med Eigil Kjeldsen lige nu i gang med at igangsætte et projekt, hvor de skal undersøge promotorregioner og 4-strenget DNA nærmere.
\ Cellerne bruger DNA til at lave proteiner
Hvert enkelt gen i vores DNA er en opskrift på et bestemt protein, som styrer en vigtig proces i kroppen.
Insulin er et eksempel på et protein, som det er livsvigtigt, fordi det regulerer blodsukkeret. Insulin produceres af en bestemt gruppe celler i bugspytkirtlen kaldet betaceller.
Genet, som koder for insulinproduktion, består af 150 baser, altså guanin, cytosin, adenin og thymin.
Omkring genet sidder en såkaldt promotorregion, som tiltrækker det enzym, der skal aktivere genet og på den måde sætte gang i insulinproduktionen.
Vigtigt at forske videre i 4-strenget DNA
Mere viden om de 4-strengede DNA-strukturer kan få stor betydning i fremtiden, vurderer både Birgitta Knudsen og Eigil Kjeldsen.
»De 4-strengede DNA-strukturer påvirker aktiviteten af forskellige gener, så jeg er slet ikke i tvivl om, at vi i fremtiden vil finde flere sammenhænge mellem mutationer i de 4-strengede strukturer og udviklingen af forskellige sygdomme,« siger Birgitta Knudsen.
Hvis en 4-strenget DNA-struktur i en promotorregion er muteret, kan man forestille sig, at det ændrer aktiviteten i det gen, som skal aflæses, og at det leder til en bestemt sygdom.
Ikke fordi der er noget galt med genet i sig selv, men fordi der er noget galt i den region, som skal sørge for, at genet aktiveres.
Spiller en rolle i kræft
Samtidig mener forskerne også, at større forståelse af den 4-strengede DNA’s rolle kan være en hjælp i fremtidig kræftbehandling.
Fordi de 4-strengede strukturer formentlig er med til at styre genernes aktivitet, kan man forestille sig, at de kan bruges til at nedregulere aktiviteten i gener, som fremkalder kræft.
»For eksempel ved vi, at WT1-genet er overudtrykt i mange kræftsygdomme - for eksempel ved nyretumor. Hvis man kan nedregulere det, kan man måske bremse kræften,« siger Eigil Kjeldsen.
WT1-genet koder for et protein, som er vigtigt for at modne nyrerne og æggestokkene, men kan altså, hvis det er for aktivt, spille en rolle i udvikling af nyrekræft.
Et andet meget velundersøgt eksempel er cMYC genet, som også er overudtrykt i rigtig mange kræftsygdomme.
»Her har man påvist, at stabilisering af de 4-strengede strukturer i promotoren for cMYC-genet hæmmer genudtrykket,« fortæller Birgitta Knudsen.
Den opdagelse har betydet, at mange forskergrupper er interesseret i at undersøge om medicin, som stabiliserer de 4-strengede strukturer, kan bruges i kræftbehandlingen.
Svært at se 4-strenget DNA uden at påvirke den
Selv om det er mere end 10 år siden, man opdagede 4-strenget DNA i levende menneskeceller, ved man stadig kun lidt om, hvad det gør.
For at få mere viden er det ifølge Birgitta Knudsen vigtigt med metoder til at observere det 4-strengede DNA uden at påvirke det.
»Der findes ikke så mange gode metoder til at se de her strukturer i cellen. Tit er det sådan, at når man udvikler stoffer, som kan synliggøre de 4-strengede strukturer, så er det, fordi stofferne binder til de her strukturer. Og der er det spørgsmålet, om den binding i sig selv har indflydelse på, om de her strukturer dannes?« siger hun.
\ Læs mere
\ Findes også i RNA
Findes også i RNA
For at et gen kan bruges til at lave et protein, skal genet kopieres i en enkelt RNA-streng.
DNA er populært sagt kroppens gemte proteinopskrifter, mens RNA er den kopi af opskriften, som cellen bruger til at sammensætte det rigtige protein.
Så når et gen - altså en DNA-sekvens - skal bruges til at lave protein, sætter enzymet polymerase sig på promotorregionen omkring genet.
Polymerase åbner det dobbeltstrengede stykke DNA, som udgør det gen, der skal aflæses. Den gensekvens, som skal bruges, bliver kopieret til enkeltstrenget RNA.
RNA bruges til at lave proteinet.
En vigtig forskel på DNA og RNA er altså, at RNA er enkeltstrenget, mens DNA er dobbeltstrenget.
Men i nogle situationer kan den RNA, der er blevet lavet, folde sig, så det også kan blive 4-strenget.
»Det ser ud til, at når de her strukturer findes i RNA, så bremser det aflæsningen og dermed produktionen af protein,« siger Birgitta Knudsen.
Hvorfor ved man endnu ikke. Er det en fejl? Er det for at gemme noget RNA, som kan ligge klar til at folde sig ud, når der er brug for det bestemte protein?
