Danskere afslører mekanisme bag aggressive kræftformer

Der er nyt håb for fremtidige kræftpatienter med aggressive kræftformer.

En hidtil ukendt mekanisme for, hvordan kræftgener kan tændes og slukkes, er fundet af forskere fra Biotech Research and Innovation Centre, BRIC, på Københavns Universitet og Finsenlaboratoriet på Rigshospitalet, sammen med norske og tyske forskere.

Mekanismen involverer områder af vores DNA, der kaldes superforstærkere eller super-enhancers. De kan aktivere kræftgener og forstærke aktiveringen af genet med flere hundrede gange, og de er ofte forbundet med aggressive kræftformer.

Resultaterne er netop publiceret i det anerkendte internationale tidsskrift Nature Genetics.

»Det interessante her er, at mekanismen ser ud til at være gældende for en lang række kræftformer. Vi har undersøgt over 20 kræftformer, og mekanismen var ens for mange forskellige former for kræft, for eksempel lungekræft, tarmkræft og hjernekræft,« siger lektor Joachim Weischenfeldt, der står bag undersøgelsen.

»At mekanismen er generelt gældende på tværs af kræftformer er nyt og vil givetvis gøre det lettere indenfor en overskuelig tidsramme at udvikle virksomme lægemidler,« siger han.

Der findes i dag allerede lægemidler, som er under udvikling i forhold til at hæmme super-enhancers og slukke for kræftgenerne.

»Vi håber at anspore en vej til at bruge den nye viden i afprøvning af lægemidler, fordi man er relativt langt fremme i forhold til at teste nye lægemidler, der hæmmer super-enhancers,« oplyser Joachim Weischenfeldt.

Kræftsygdommen kaprer superforstærkere

Forskerne fandt nogle nye kræftgener samt nogle allerede kendte kræftgener, blandt andet IGF2, hvor den nye mekanisme gjorde sig gældende. Hidtil har man troet, at IGF2 blev aktiveret ved at kopiere sig selv mange gange og på den måde forstærke virkningen.

Den opfattelse skal nu revideres.

Mere præcist fandt forskerne ud af, at kræften kan opstå, hvis strukturen i DNA’et bliver ødelagt og sat sammen på en ny måde, hvor superforstærkeren kommer tæt på kræftgenet.

»Hvis du har to stænger, der består af legoklodser, og de begge to knækker over, kan de blive kombineret på en helt ny måde,« forklarer Joachim Weischenfeldt.

Superforstærkerne, som kan sørge for, at et kræftgen bliver tændt og udtrykt med forstærket kraft, bliver altså flyttet hen i nærheden af selve kræftgenet på DNA-strengen, uden at kræftgenet selv er muteret eller kopieret mange gange. Og derfor har forskerne tidligere overset dem.

»Man kan sige, at kræftsygdommen kaprer en superforstærker, som måske sidder på et helt andet kromosom end kræftgenet, og sætter superforstærkeren hen foran kræftgenet, som dermed bliver aktiveret og kraftigt opreguleret,« siger han.

Den mekanisme kalder forskerne for ’enhancer-hijaking’, eller ’forstærker-kapring’.

Det er en stor opdagelse

Der er stor begejstring over de nye resultater hos overlæge ved hæmatologisk afdeling og klinisk professor Kirsten Grønbæk ved Institut for Klinisk Medicin, Rigshospitalet.

»De her resultater ændrer på hele forståelsen af, hvordan cancergenomet fungerer, og gør, at vi formodentlig meget bedre kan målrette behandling mod de forandringer, der sker i kræftsygdomme,« siger hun.

»For mig er det en stor opdagelse, at vi ser en helt ny basalbiologisk mekanisme, der er anderledes, end vi regnede med i forhold til den gængse mekanisme, vi kender, hvor kræftgenet kopierer sig selv mangefold,« mener Kirsten Grønbæk.

Hun hentyder til, at flere af de gener, hvor den nye mekanisme har vist sig at gøre sig gældende, er allerede kendte kræftgener, hvor man hidtil har troet, at mekanismen var, at kræftgenet kopierer sig selv.

Det særligt interessante er, ifølge Kirsten Grønbæk, at det i langt de fleste tilfælde er svært at målrette lægemidler mod selve genet, men super-enhancers kan man derimod hæmme med specifikke lægemidler.

»Om det ender med at få kliniske konsekvenser i form af bedre behandling til patienterne er afhængigt af, at man laver kliniske forsøg for de relevante sygdomme,« pointerer hun.

Et eksempel på en type medikamenter, som er ved at blive testet i kliniske afprøvninger, er de såkaldte Bromodomain inhibitorer.

»De er netop rettet mod superforstærkere, der blandt andet aktiverer kræftgenet MYC, som de kan nedregulere effektivt. Disse lægemidler er under klinisk afprøvning i en lang række kræftformer, og det bliver interessant at se deres effekt i patienter,« siger Kirsten Grønbæk.

Mekanismen gælder for en mindre del af patienterne

Tommelfingeren vendes også opad på Aarhus Universitet, Institut for Klinisk medicin.

»Jeg finder resultaterne utrolig spændende og banebrydende i den forstand, at vi ikke tidligere har vidst, i hvilket omfang kræftgener var reguleret på den måde. Vi har længe vidst, at mange geners regulering er ændret i kræftceller, men vi har kun i et begrænset omfang haft kendskab til de mekanismer, der styrer reguleringen,« siger professor Claus Lindbjerg Andersen og fortsætter:

»Det stærke ved arbejdet er, at vi får kortlagt en af mekanismerne. At strukturelle ændringer i arvemassen kan flytte regulatoriske elementer fra et gen over til et andet, så det overtager styringen og får et ellers normalt gen til at opføre sig som et kræftgen.«

Forskerne benyttede en computermodel til at analysere store mængder data fra tusindvis af tumorer. Det har, ifølge Claus Lindbjerg Andersen, været afgørende for, at forskerne har været i stand til at finde eksempler på mekanismen, fordi den viste sig ikke at forekomme særligt ofte.

Hos patienter med kræft i tyktarmen var det for eksempel kun hos seks procent af patienterne, hvor forskerne fandt den pågældende mekanisme.

»Det er dog ikke desto mindre vigtig viden, idet vi nu for en fraktion af patienterne forstår, hvorfor deres kræftgener er overudtrykt. Det skaber mulighed for, at vi kan udvikle behandlinger, der kan blokere mekanismen og normalisere udtrykket af kræftgenet og på den måde måske hæmme kræftcellerne hos de pågældende patienter,« siger Claus Lindbjerg Andersen.

Blev efterprøvet i en musemodel

I alt undersøgte forskergruppen data fra næsten 8.000 patienter fra den amerikanske database The Cancer Genome Atlas ved hjælp af en ny computermetode, som de danske og tyske forskere udviklede i fællesskab.

Forskerne sporede sig ind på, hvilke gener der var årsag til kræften, ved at se på patienternes DNA prøver.

»Vi kiggede på, hvilke mutationer der var i patienternes DNA, og hvor kromosomerne knækkede over og lavede ændringer i dna’ets struktur, så de blev sat sammen på en ny måde. Det sammenlignede vi med, hvor meget kræftgenet producerede af de specifikke proteiner, som øger cellevæksten,« forklarer Joachim Weischenfeldt.

Med denne metode fandt forskerne også et nyt potentielt kræftgen, IRS4, der især bliver aktiveret i lungekræft. For at efterprøve om aktivering af IRS4 spiller en rolle i kræft, blev det efterprøvet i en musemodel.

»Her så man, at aktivering af IRS4–genet resulterede i øget cellevækst, hvilket understøtter en vigtig rolle for dette gen i udvikling af kræft,« siger han.

Man behøver ikke at kende selve kræftgenet

I de senere år er der kommet meget fokus på de områder af vores arvemasse, der ligger udenfor generne.

»Cirka 98 procent af vores DNA indeholder ikke gener, og langt de fleste mutationer i kræftceller opstår i de områder, som blandt andet indeholder elementer, der spiller en rolle for at regulere gener. Hidtil har vi kun haft ringe viden om, hvilken rolle de kan spille i sygdomme såsom kræft,« fortæller Joachim Weischenfeldt.

Den dansk-tyske forskning spiller en afgørende rolle i forhold til at forstå betydningen af de områder, der ikke indeholder gener, for aktiveringen af kræftgener.

»Hos mange kræftpatienter kender man ikke den genetiske årsag. Man har tidligere troet, at mutationer, der fandtes udenfor generne, ikke spillede nogen væsentlig rolle. Den nye mekanisme betyder, at selve kræftgenet ikke nødvendigvis behøver at været muteret eller kopieret mange gange for at blive aktiveret og forårsage øget cellevækst,« forklarer Joachim Weischenfeldt.