Svær overvægt hos børn skyldes primært ændringer i generne

I Danmark findes der cirka 60.000 svært overvægtige børn, og antallet har været stærkt stigende over de seneste 20 til 30 år.

Årsagerne til overvægt skyldes både arv og miljø, men ifølge professor ved Metabolismecentret på Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet under Københavns Universitet Torben Hansen, spiller arv en langt større rolle, end vi går og tror.

Det er vores gener, der bestemmer, om vi er følsomme over for en uheldig miljøpåvirkning. Faktisk ser hele 70 til 80 procent af årsagen til børnefedme ud til at kunne forklares via arvelige faktorer.

Et stort forskningsprojekt med Torben Hansen i spidsen har derfor sat sig for at undersøge, hvilke genvarianter der er årsag til svær overvægt hos børn.

»Vi ved fra forskellige studier, at en stor del af overvægten skyldes, at vi har ændringer i vores arvemateriale, der gør os følsomme over for det miljø, vi lever i. Studier hos voksne har således vist, at der er adskillige gener involveret i overvægt, men der har ikke været lavet store studier på børn,« fortæller Torben Hansen og fortsætter:

»Derfor ville vi gerne se, hvad det er i arvematerialet, der bestemmer, at børn bliver tykke eller tynde. Hvis vi kan identificere, hvad årsagen er hos børn, kan vi måske forebygge svær overvægt og dermed også de alvorlige komplikationer til fedme såsom diabetes, hjerte-kar-sygdomme, gigt og kræft.«

5.000 børn er hidtil undersøgt

Forskningsprojektet har modtaget en stor fondsbevilling fra Innovationsfonden. Projektet er et samarbejde mellem Metabolismecentret på Københavns Universitet og børneafdelingen på Holbæk Sygehus. Desuden bidrager BGI i Kina, et af verdens bedste centre inden for DNA-sekventering (se faktaboks), med undersøgelser af DNA fra de mange børn.

Til dags dato har forskerne undersøgt 2.500 svært overvægtige børn fra førskolealderen til godt 20-årsalderen. Desuden har de undersøgt 2.500 normalvægtige kontrolbørn fra 1. til 10. klasse.

Børnene har blandt andet fået målt:

• højde
• vægt
• fedtprocent
• sukkerindhold i blodet
• insulinindhold i blodet
• fedtstoffer i blodet, heriblandt triglycerider
• leptin i blodet – et mæthedshormon
• adiponektin i blodet – et protein der kan give et indblik i, hvor sund eller usund en fedtsammensætning man har

15 genvarianter giver overvægt hos børn

»Vi har taget arvemateriale fra 1.000 svært overvægtige og 800 kontrolbørn og undersøgt deres gener i et genome-wide association study,« forklarer Torben Hansen.

I et genome-wide association study foretager man en hurtig scanning af mange menneskers komplette DNA for at finde ud af, om der er specifikke genetiske varianter forbundet med en given sygdom.

»I vores relativt lille studie kan vi udtale os om cirka 10 millioner variationer i arvematerialet hos de undersøgte børn. Det er helt almindelige variationer, som vi allesammen har i forskellige kombinationer. Udfra de undersøgte variationer kan vi teste, om der er varianter, der findes hyppigere hos enten tykke eller tynde børn,« fortæller Torben Hansen.

De genetiske analyser fra projektet indgår blandt andet i et stort internationalt studie publiceret i Human Molecular Genetics.

Studiet inkluderer 35.668 europæiske børn fra 20 forskellige lande og viser, at der er 15 genvarianter forbundet med overvægt hos børn. 12 af disse finder man også hos voksne, mens tre af dem er nye fund.

»Studiet hjælper os til at få indsigt i, hvilke biologiske mekanismer der er involverede i udvikling af overvægt hos børn. Det er specielt interessant, at der er gener, der øger risikoen for overvægt hos børn, men ikke hos voksne,« siger Torben Hansen om studiets fund.

Tidlige tegn på diabetes og hjerte-kar-sygdomme

Alle de overvægtige børn er blevet skannet af en DEXA-skanner. Dermed får forskerne et billede af, hvordan fedtfordelingen er på kroppen, og hvor meget fedt der cirka er i børnenes bughule.

Endvidere har omkring 500 svært overvægtige børn været undersøgt i en MR-skanner, som kan give et helt nøjagtigt billede af, hvor på kroppen fedtet sidder.

»Fedtet skal normalt sidde i dellerne, men når der ikke er plads til mere her, har det det med at ophobe sig de forkerte steder. Med MR-skanneren kan vi blandt andet bestemme leverfedtindhold samt indholdet af fedt i musklerne,« fortæller Torben Hansen og fortsætter:

»Hvis man har fedt i lever og muskler, bliver man dårligere til at udnytte den insulin, man producerer. Man bliver altså insulin-resistent. Det er således et forstadie til rigtig mange af de komplikationer, der ofte ses ved overvægt, såsom type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdomme.«

I et studie, som forskerne har fået publiceret i PLoS ONE, har de set på mængden af muskel- og leverfedt hos 287 overvægtige børn og 40 kontrolbørn i alderen 8 til 18 år.

Resultatet er som følger:

• Leverfedt fandtes hos 31 procent af de overvægtige børn (88 af 287)
• Leverfedt fandtes hos 3 procent af kontrolbørnene (1 af 40)
• Muskelfedt fandtes hos 68 procent af de overvægtige børn (196 ud af 287)
• Muskelfedt fandtes hos 10 procent af kontrolbørnene (4 ud af 40)

»Tallene er ret alarmerende. Og når vi sammenholder med vores øvrige målinger, der afslører forhøjet blodtryk, forhøjede fedtstoffer (triglycerid og kolesterol) i blodet og forhøjet sukkertal, kan vi se, at en stor procentdel af disse børn allerede har udviklet forstadier til diabetes og hjertekarsygdomme,« påpeger Torben Hansen.

Generne afgør, om børn har gavn af behandlingen

De svært overvægtige børn i studiet behandles på børneafdelingen på Holbæk Sygehus, og her følger projektet børnene over tid.

Den primære behandling består af livsstilsrådgivning, og her har man særligt fokus på at øge mængden af motion samt på at ændre kosten, så man blandt andet reducerer mængden af hurtigtvirkende kulhydrater.

Børneafdelingen på Holbæk Sygehus har en god statistik, når det handler om at knække vægtstigningen for børnene, da mellem 70 og 80 procent taber sig.

Det er selvfølgelig forskelligt, hvor stort vægttabet er, men ifølge Torben Hansen er det yderst flot sammenlignet med andre publicerede studier.

To procent af børnene havde mutationer i kendt fedmegen

Men hvad så med de sidste 20 til 30 procent?

Forskerne har haft en tese om, at det ikke bare er almindelige genvarianter, der bestemmer denne gruppes overvægt. Derfor har forskerne DNA-sekventeret 1.200 overvægtige børn for at se, om de havde nogen genmutationer i kendte fedmegener.

Hos godt to procent af børnene, svarende til 25 børn, fandt de mutationer i det gen, der hedder MC4R.

»MC4R er et gen, der styrer appetitreguleringen. Mutationen i genet gør, at disse børn har en større sult, og vi kan se, at de ikke responderer lige så godt på livsstilsrådgivningen som andre børn. Det betyder, at de her børn har brug for en anden type behandlingstilbud, men vi kan endnu ikke sige, hvad den skal bestå af,« forklarer Torben Hansen.

Lægemidlet GLP-1 skal måske testes på børn

Torben Hansen fortæller endvidere, at de har foretaget et endnu upubliceret studie på børnenes forældre. Forældrene har fået NOVO’s nye lægemiddel GLP-1 for at se, om det vil få dem til at tabe sig. GLP-1 regulerer nemlig appetitten og gør samtidig, at ens ventrikeltømning (tømning af mavesækken, red.) bliver lidt langsommere, så man føler sig mæt i længere tid.

Torben Hansen siger:

»Vi kan konstatere, at GLP-1 får forældrene til at tabe sig, så man kan overveje at teste medicinen på børn med en mutation i MC4-receptoren. Men det er endnu på planlægningsstadiet.«

Bakterier har betydning for vægten

De senere år har der været en del fokus på tarmbakteriernes betydning for overvægt. Derfor ser forskerne også på sammensætningen af bakterier i barnets tarm og sammenholder det med ændringer i barnets arvemateriale.

»Vi har lavet et studie sammen med Tine Licht fra DTU, hvor vi har taget afføring fra 16 slanke og 16 svært overvægtige børn. Afføringen har vi ført ind i kimfri (bakteriefrie, red.) mus for at se, om den bakteriesammensætning, der er hos henholdsvis et slankt og et tykt barn, har betydning for, om musen tager på. Og det har det. Musene, der får afføring fra de tykke børn, tager simpelthen mere på,« forklarer Torben Hansen.

Han fortæller endvidere:

»Vi ved endnu ikke, hvad det er for bakterier, der er årsag til denne forskel. Vi har lavet det, der hedder en 16S-sekventering, som ikke er en særlig dybdegående undersøgelse af, hvilke bakterier der findes i afføringen. Her kan vi ikke se nogen forskel. Men vores tese er, at det er sammensætningen af bakterier, der har betydning for vægtøgningen hos de mus, der får afføring fra tykke børn.«

Antibiotika en mulig synder

Forskerne arbejder videre med at indsamle afføringsprøver og med at sekventere dem for at blive klogere på bakteriernes indflydelse på tidlig overvægt.

En af de teser, de undersøger, er, hvorvidt antibiotika kan være årsag til stigningen i overvægt. Derfor prøver de at kontrollere for, hvor meget antibiotika børnene har fået gennem livet.

»Nogle studier tyder på, at børn af normalvægtige mødre, der har fået antibiotika tidligt i livet, bliver tykkere end børn af de samme mødre, der ikke har fået antibiotika. Det er muligt, at antibiotikaen simpelthen ændrer tarmfloraen til at være dårligere for vores sundhed,« forklarer Torben Hansen.

Tarmbakterier kan måske stimulere leverfedt

Endvidere prøver forskerne at finde svar på, om der er en sammenhæng mellem bakterierne i tarmen og mængden af leverfedt ved at se efter mønstre i afføringsprøverne og sammenholde det med MR-scanningerne.

»Vi ved, at de metabolitter og andre forskellige signalstoffer, som mikrobiomet (bakterierne, red.) laver nede i tarmen, bliver optaget over tarmslimhinden og løber ind i blodbanen. Det første organ, de løber igennem, er leveren. Her bliver stofferne filtreret, inden de bliver lukket ud i hele vores kredsløb. Vi ser på, om der er noget i tarmen, der kan være med til at stimulere udviklingen af leverfedt.«

Forskerne søger i øvrigt ekstra finansiering til at genotype-bestemme og sekventere alt indsamlet biologisk materiale samt til at indsamle ekstra data fra de svært overvægtige børn til en biobank med henblik på fremtidig forskning.

Overvægt er ikke bare én diagnose

Både professor ved Institut for Klinisk Medicin på Aarhus Universitet Steen Bønløkke Pedersen og professor ved Institut for Biokemi og Molekylær Biologi ved Syddansk Universitet Susanne Mandrup er imponerede over forskningsprojektet og dets omfang.

»Det er en meget dygtig forskergruppe, som laver rigtig god forskning. De prøver at finde ud af, hvordan vores gener er med til at styre vores fysiologi, og hvordan tarmbakterierne også spiller ind,« siger Susanne Mandrup, som mener, at der er tale om et forskningsgennembrud, når det nu er vist, at tarmbakterierne har så stor betydning for vores stofskifte.

Hun understøttes af Steen Bønløkke Pedersen, der især peger på vigtigheden af, at studiet kan være med til at belyse, at overvægt ikke bare er én diagnose.

»Det er utrolig vigtigt at få lavet sådan nogle undersøgelser, hvor man virkelig går i dybden med at prøve at finde ud af, hvad baggrunden er for overvægt. En ting er at være for tyk, men der er formentlig mange forskellige grunde til, at et menneske bliver overvægtig. Som det er nu, lyder diagnosen bare på, om man er for kraftig, men projektet her går jo ind og ser på, om gruppen af overvægtige kan underopdeles,« siger Steen Bønløkke Pedersen.

Han fortsætter:

»Nogle er måske for kraftige på grund af tarmbakterierne og andre på grund af generne. Jeg tror, det er vejen frem, at vi begynder at underopdele overvægt, så vi i højere grad kan målrette behandlingen. Det nytter jo ikke at give den samme behandling til alle, hvis man i virkeligheden fejler noget forskelligt.«

Projektet revolutionerer ikke vores viden om overvægt

Steen Bønløkke Pedersen og Susanne Mandrup er dog enige om, at projektet ikke ser ud til at revolutionere vores forståelse af overvægt.

»Efterhånden har man fundet rigtig mange genvarianter, der er med til at determinere overvægt, men det er ikke, fordi det har revolutioneret vores viden på området. Det er selvfølgelig interessant med de tre genvarianter, forskergruppen har været med til at finde, men hvor stor betydning, det får, er svært at sige. Men det skal selvfølgelig undersøges, og vi skal lige så stille bygge viden op på området,« siger Steen Bønløkke Pedersen.

Susanne Mandrup fortsætter i samme boldgade med at påpege, at genetikken i hvert fald ikke forklarer den store stigning i antallet af overvægtige.

»Det er vigtigt at forske i, hvordan vores genetik har betydning for, hvor disponerede vi er for at udvikle fedme. Men det store boom i overvægtige de seneste 30 til 50 år kan ikke forklares med genetikken. Det handler mest om vores miljø, at vi er alt for stillesiddende og spiser for meget i forhold til den mængde, vi bevæger os. Men så kan man være mere eller mindre disponeret for overvægt alt efter sin genetiske sammensætning,« siger Susanne Mandrup og tilføjer:

»Jeg tror, at man ad genetikkens vej kan komme tættere på at finde ud af, hvordan man kan være med til at øge folks stofskifte og hæmme deres appetit, men jeg tror ikke, at man kommer til at gå hele vejen og for alvor ændre udviklingen i fedme uden at se på livsstilen.«

Bedre og mere målrettet behandling

Begge forskere er enige om, at det er vigtigt at finde ud af, om nogle mennesker på grund af deres genetiske sammensætning skal have en bestemt type behandling.

»For de meget svære tilfælde af overvægt vil det være godt at finde de afgørende mutationer. For eksempel kan de, der har en mutation i leptin-genet, behandles med leptin, men det er meget få tilfælde, hvor en enkelt genvariant har så gennemgribende en betydning. Men overordnet kan det være godt at finde ud af, hvor disponeret man er for overvægt og så indrette sig derefter,« siger Susanne Mandrup.

Steen Bønløkke Pedersen peger tilsvarende på, at det er interessant at se, om lægemidlet GLP-1 har en effekt på børn med genmutation i MC4R.

»Et vigtigt næste skridt for forskerne er at arbejde målrettet på at finde en relevant behandling til de her 2,5 procent, som, man har fundet, har en fejl i MC4-receptoren. Her er det jo interessant, at GLP-1 har en effekt på børnenes forældre. Det er selvfølgelig værd at undersøge, om det også vil have en effekt på børnene,« siger Steen Bønløkke Pedersen.

DNA-sekventering kan give bedre forståelse for overvægt

Susanne Mandrup kommer afslutningsvist med sit bud på, hvor fremtidens genforskning inden for overvægtsområdet vil bevæge sig hen.

»Lige nu kortlægger man, at der er nogle ændringer i bestemte gener – eller i de områder der regulerer og udtrykker generne. Men man ved meget lidt om, hvordan disse ændringer virker og påvirker aflæsningen af genomet,« fortæller Susanne Mandrup.

Hun fortæller endvidere, at det er muligt at udbygge vores viden på området med nogle af de metoder, som de blandt andet benytter i hendes forskningsgruppe, Mandrup-gruppen.

»Med de teknikker, vi bruger i Mandrup-gruppen, hvor vi også bruger DNA-sekventering, kan vi gå ind og kortlægge, hvilke områder der har betydning for reguleringer, og hvilke gener de kan regulere. Jeg tror, at det er en af vejene, vi skal gå for at få en bedre forståelse for overvægt. Samtidig med at vi får DNA-sekventeret stadigt flere mennesker,« afslutter Susanne Mandrup.