Giga-genomstudier er forskernes nye yndlingsværktøj

Alle mennesker har hvert deres arvemateriale – genomet.

Selvom langt størstedelen af vores genomer er identiske, går vi alle sammen rundt med millioner af små individuelle forskelle i genomet, hvor enkelte af DNA´ets byggesten (basepar) er byttet ud med andre.

Forskere kalder det, ’at vi har en variant i genomet’, når nogle personer har én byggesten et specifikt sted i genomet, mens andre har en anden.

Langt de fleste varianter har ubetydelig eller ingen effekt på kroppen. Det er ligegyldigt, om vi har den ene eller den anden byggesten i DNA´et. Resultatet er det samme.

Dog har forskere de seneste år fået øjnene op for, at nogle ofte forekommende varianter i genomet øger risikoen for, at folk udvikler en lang række genetiske sygdomme og lidelser som diabetes, allergi, skizofreni, fedme og migræne.

Dansker med i verdens største GWA-studie

For seks år siden indledte forskere derfor en intensiv klapjagt på de sygdomsfremkaldende varianter. Målet er at finde roden til de mange lidelser og på sigt også finde en kur.

I forskernes undersøgelser af genomets seks milliarder byggesten og millionvis af varianter læner de sig i høj grad op af ét bestemt stykke værktøj - GWAS (Genome-Wide Association Studies), der lige nu og her producerer resultater, der var utænkelige at opnå for bare 10 år siden. (Se også boks til højre)

»Med GWA-studier har vi muligheden for at sammenligne varianter i genomet på tværs af hundredetusinde mennesker og holde varianterne op mod risikoen for at få forskellige sygdomme. Det gør, at vi kan finde de specifikke steder og ændringer i genomet, der er årsag til sygdommene. Det havde vi ikke en chance for at gøre for bare få år siden.«

»GWA-studierne lægger utvivlsomt fundamentet for udviklingen af fremtidige kure mod hundredevis af sygdomme,« fortæller den danske ph.d. og forsker ved Boston Children’s Hospital – Harvard Medical Shool Tune H. Pers, som sidste år blev optaget i Forsknings- og Innovationsstyrelsens Sapere Aude Ung-eliteforsker karriereprogram.

Netop nu arbejder Tune H. Pers med det til dato største GWA-studie, der inkluderer mere end 320.000 mennesker.

Desuden har han tidligere været en af de drivende kræfter bag et forskningssamarbejde, der har fundet ud af, hvilke genetiske varianter der er skyld i allergi, og hans forskningsgruppe har også være med til at finde varianter, der er dybt involveret i udviklingen af fedme.

Det humane genomprojekt startede det hele

Hele bølgen af GWA-studier startede med en signifikankt opdagelse under det internationale forskningsprojekt The Human Genome Project, der havde til opgave at kortlægge hele menneskets genom. Det blev gjort i 2001.

Under genomprojektet fandt forskere ud af, at mange af vores individuelle varianter i genomet er koblet til hinanden, så hvis man har den ene, har man også en lang række andre varianter.

Det betyder, at forskere faktisk kun har brug for at kende til omkring én million af kroppens tre milliarder byggesten, før de kan fortælle, hvordan resten af genomet ser ud, og hvilke gængse varianter en person har.

Uoverskueligt?

Det er faktisk ikke så svært, forklarer Director of Bioinformatics ved Harvard University og Massachusetts General Hospital Kasper Lage, der blandt andet har været en del af et stort internationalt hold, som har brugt GWAS til at finde de varianter, der er årsag til migræne.

»Man kan sammenligne en variant med ordet København, hvor de individuelle bogstaver svarer til DNA´ets byggesten. Nogle mennesker har en variant, der hedder København, mens andre har en variant, der hedder Gøbenhavn eller Cøbenhavn.«

»Under genomprojektet fandt man ud af, at hvis en person har varianten Gøbenhavn, har personen eksempelvis også varianterne Ådense og Orhus. Derfor skal man ikke sekventere hele personens genom for at få et fuldstændigt overblik over de mange millioner varianter i genomet. Man kan nøjes med kun at kigge efter markører, der repræsenterer en håndfuld varianter,« forklarer Kasper Lage.

Sammenligner variatner fra flere tusinde mennesker

Opdagelsen af de koblede varianter åbnede op for en ny type studier, hvor forskere kan sammenligne varianter i hele genomer fra flere tusinde mennesker og associere dem med sygdomme – Genome-Wide Association Studies.

I GWA-studierne sammenligner forskerne typisk varianterne blandt en stor gruppe mennesker med en given sygdom med varianterne i en stor gruppe mennesker uden den givne sygdom – et såkaldt ’case-control-studie’.

Det betyder, at forskerne kan undersøge mange tusinde mennesker og se, om der er højere risiko for, at personer med eksempelvis varianten Cøbenhavn udvikler allergi end personer med varianterne København og Gøbenhavn.

I et sådant tilfælde kan forskerne konkludere, at udskiftningen af en enkelt af DNA´ets byggesten på en eller anden måde fører til forhøjet risiko for, at folk udvikler en sygdom, eksempelvis migræne.

»Det fører til hypotesen, at disse varianter på en eller anden måde påvirker kroppens mikrobiologiske processer i retning af sygdom, men det kræver ekstra forsøg at bekræfte denne hypotese. Dog undersøger vi mange tusinde mennesker og analyserer resultaterne statistisk i supercomputere, så vi er ikke i tvivl om sammenhængen,« siger Kasper Lage.

Mange varianter spiller ind

Det er dog sjældent, at det kun er én variant, der er årsag til en sygdom.

Oftest er det mange forskellige varianters samspil, der giver sygdommen. Det finder forskerne også i deres studier.

I studiet, Kasper Lage bidrog til, fandt forskerne 12 varianter, der er med til at øge risikoen for migræne, mens man i studiet, Tune H. Pers bidrog til, fandt 10 varianter, der giver allergi.

Nogle sygdomme er sågar koblet til op mod 100 forskellige varianter, der alle sammen øger risikoen for at udvikle sygdommen. Det gælder blandt andet fedme eller inflammatoriske sygdomme i tarmsystemet.

»Det er jo typisk ikke altid sådan, at man kan pege på én variant, der udløser sygdommen. Ofte øger de individuelle varianter risikoen for sygdom med kun 10-30 procent. Det vil sige, at man har en basisrisiko for at udvikle eksempelvis allergi. For hver af de allergirelaterede varianter, man har i genomet, øger man så risikoen for at udvikle allergi endnu mere. Det er sådan, det hænger sammen,« forklarer Tune H. Pers.

Den lave procentforøgelse er også grunden til, at forskerne tidligere har haft svært ved at koble genetiske forskelle mellem mennesker til sygdomme.

Ved så forholdvis lav en procentforøgelse skal forskerne bruge flere tusinde individer for at kunne sige noget statistisk signifikant, som kan replikeres på tværs af forskningsstudier.

Den mulighed fik de med GWAS.

Derfor giver varianterne sygdomme

Årsagen til, at varianterne giver sygdomme, er i mange tilfælde stadig ukendt. Og det er også GWA-studiernes største svaghed.

Ændringer i DNA'et er lig med ændring i et gen, som gennem kroppens meget komplekse signalveje munder ud i eksempelvis større følsomhed over for allergifremkaldende stoffer.

Men hvor GWA-studierne giver forskerne en god idé om, hvor varianten er placeret, fortæller analysen ikke noget om, hvilket gen der er påvirket af varianten, og hvad funktionen af det gen er.

Her skaber GWAS lidt af en flaskehals.

»Vi finder hurtigt flere og flere varianter, der kan kobles til forskellige sygdomme, men vi er ikke lige så hurtige til at finde ud af, hvilke gener der er påvirket af varianterne, og hvordan de gener kommer i spil i kroppens molekylærbiologiske processer. Det er en af de forhindringer, vi arbejder intenst på at gennembryde, og det er her, vi i fremtiden vil se ekstremt spændende gennembrud i vores forståelse af det fysioloigiske mekanismer, der fører til alvorlige sygdomme,« forudser Kasper Lage.

Skaber fundamentet for kure

Begge forskere er sikre på, at GWA-studierne inden for 10 år vil have fundet alle de områder i genomet, der er involveret i størstedelen af genetiske sygdomme.

Når først GWA-studierne har peget på et område i genomet, hvor varianten sidder, skal forskerne også nok finde ud af, hvilket gen eller anden biologisk mekanisme der er påvirket.

I takt med at forskerne finder ud af mere om generne, bringer det dem også nærmere mulige behandlinger for de sygdommme, som varianterne skaber.

»Selvom det førhen er lykkedes at finde lægemidler til sygdomme, hvor man har en meget begrænset forståelse af den underliggende biologi, er de lavthængende frugter blevet plukket for mange år siden. Det videns-fundament, der skal føre til en ny generation af behandlinger baseret på genetik, er vi igang med at lægge for en lang række sygdomme, og her har GWA-studierne været et uvurderligt værktøj, hvis bidrag vi vil kunne udnytte i mange år fremover,« siger Kasper Lage.

»På et tidspunkt vil vi have fundet alle varianterne, der er årsag til de fleste sygdomme, og så vil mange af de folk, der lige nu arbejder med GWAS, gå ind i arbejdet med at finde generne. Det vil være den næste store bølge, der bringer os frem imod at kunne forstå og kurere flere hundrede sygdomme,« tilføjer Tune H. Pers.