Stor uenighed: Kan uhelbredelig hjernekræft bekæmpes med immunterapi?

Hvert år får knap 300 danskere stillet diagnosen glioblastom.

Diagnosen dækker over den mest aggressive form for hjernekræft, man kender, med en gennemsnitlig levetid på omkring 14 måneder efter at diagnosen er blevet stillet.

»Det er en håbløs og forfærdelig sygdom. I øjeblikket findes der ikke nogen behandling, som kan kurere patienterne,« siger Walter Fischer, som er tidligere neurokirurg ved Rigshospitalet og en af hovedforfatterne bag et nyt studie i det videnskabelige tidsskrift Nature Communications.

Han mener, at det nye studie vækker håb for en fremtidig behandling af glioblastom. En behandling, hvor ideen kort fortalt er, at et lægemiddel skal gøre celler fra immunforsvaret i stand til at genkende og bekæmpe kræftceller.

»Vi tager nogle af patientens egne celler ud i laboratoriet, og her lærer vi populært sagt immunforsvaret at gå til angreb på kræftcellerne. Når vi sender dem tilbage ind i patienten, kan vi se, at de særlige immunceller finder vej op til hjernen,« fortæller Per Guldberg, som er gruppeleder og forskningsprofessor ved Center for Kræftforskning under Kræftens bekæmpelse og også er en af hovedforfatterne bag det nye studie.

Stor skepsis fra andre forskere

Flere andre forskere er imidlertid skeptiske over for metoden og mener ikke, at man skal give patienter med glioblastom falske forhåbninger.

De påpeger, at andre forskningsresultater – som endnu ikke er publicerede – tyder på, at behandlingen ikke har nogen nævneværdig effekt på den alvorlige form for hjernekræft.

»Vi har afprøvet (den nye) behandling på 15 patienter, men vi stoppede forsøget, fordi behandlingen ikke hjalp dem. Tværtimod,« siger Charlotte Aaquist Haslund, som er overlæge ved Aalborg Universitetshospital og stod i spidsen for at afprøve behandlingen i forsøget.

»I vores forsøg virkede standardbehandlingen af glioblastom bedre, og derfor kunne vi ikke forsvare over for vores patienter at fortsætte med at give dem en eksperimentel behandling, som ikke virkede ligeså godt,« tilføjer hun.

Forskningsprofessor Per Guldberg og medicinalfirmaet CytoVac i Hørsholm, som står bag den eksperimentelle immunforsvarsbehandling, er uenige i denne udlægning af forløbet – det kan du læse mere om i boksen under artiklen.

Charlotte Aaquist Haslund har præsenteret forsøget på en konference, men hun har endnu ikke fået skrevet en videnskabelig artikel om resultaterne af forsøget. Det betyder, at de negative forsøgsresultater – modsat forsøget i Nature Communications – endnu ikke har gennemgået den såkaldte peer review proces, som er en slags kvalitetssikring, hvor forskningsresultater bliver gennemtjekket og vurderet af andre forskere.

\ Læs mere

Manifest: Tjek altid, hvad den øvrige forskning viser

Ikke tegn på bivirkninger

Samtidig hæfter Per Guldberg og de andre forskerne bag studiet i Nature Communication sig ved, at den nye immunforsvarsbehandling indtil videre ikke viser tegn på at have bivirkninger.

Og hos 3 ud af de i alt 25 patienter med glioblastom, som indgår i Nature Communications-studiet, kunne forskerne observere en bemærkelsesværdig forbedring.

Denne forbedring så neurokirurg Walter Fischer med sine egne øjne, mens han arbejdede som læge og leder af den kliniske del af studiet på Rigshospitalets Neurokirurgiske klinik.

»Vi fik patienterne til vores forsøg, når de havde været igennem al anden behandling og var blevet opgivet – det vil sige, at deres kræftsygdom var meget fremskreden. Den første patient, jeg så, var ekstremt syg. Han havde en kæmpestor kræftsvulst i hovedet, og jeg troede ikke, der var noget at gøre. Jeg tænkte: ’Hvis vi kan hjælpe ham, vil det være et mirakel’,« fortæller Walter Fischer, der i dag arbejder som selvstændig forsker.

»Da jeg mødte den samme patient fem uger senere, troede jeg ikke mine egne øjne. Vi lavede en skanning af hovedet, og svulsten var begyndt at skrumpe. Det øjeblik vil jeg aldrig glemme. Jeg har arbejdet med denne her kræftform i mange år, så jeg ved, hvor fuldstændig håbløs denne her sygdom er,« tilføjer Walter Fischer.

\ Læs mere

Manifest: Læg mærke til, hvor pengene kommer fra

Alle patienter døde

Den første patient i forsøget, som var en ældre herre, endte ifølge Walter Fischer med at blive så frisk, at han kunne vende tilbage til sit orkester – og patienten levede mod alle forventninger flere år efter at have fået diagnosen glioblastom.

Hjernesvulsten vendte imidlertid tilbage, og i dag er manden død ligesom alle øvrige 25 patienter i studiet.

Men forskerne håber, at de ved at forbedre metoden og sætte tidligere ind hos patienterne måske vil kunne se en bedre overlevelse i fremtiden.

»Vi har selvfølgelig kun set en begrænset effekt på en begrænset del af de 25 patienter. Men det skal ses i lyset af, hvor svær en kræftsygdom vi taler om. Bare det at se en effekt har været fuldstændig fantastisk. Det er virkelig imod alle odds,« siger Walter Fischer og tilføjer:

»10 ud af de 25 patienter, som indgår i studiet, døde, inden de overhovedet nåede at få behandlingen. Så alvorlig var deres sygdom.«

Rejste sig fra kørestolen

Walter Fischer henviser til, at en anden af de tre patienter, som tilsyneladende havde gavn af den eksperimentelle immunbehandling, var en ældre kvinde, som endte med at rejse sig fra kørestolen.

Skanninger af hendes hjerne indgår i det nye studie, og de viser, at hun ikke længere havde tegn på hjernekræft ved sin død.

»Hun levede flere år efter at have fået diagnosen, og hun døde ikke på grund af kræft, men på grund af en anden sygdom. Da man obducerede hende, fandt man ingen tegn på kræft i hjernen,« siger Walter Fischer.

Enkelte solstrålehistorier tæller ikke

Andre forskere, som ikke har deltaget i studiet, understreger dog, at man ikke skal lade sig forblinde af disse enkelte solstrålehistorier.

Selvom glioblastom groft sagt anses for at være en uhelbredelig kræftsygdom, findes der sjældne tilfælde, hvor kræftsygdommen kan bekæmpes og stoppes ved hjælp af standardiserede behandlinger såsom kemobehandling, strålebehandling eller operationer.

Dermed er der »ikke noget epokegørende i, at tre patienter får det bedre« med den eksperimentelle immunforsvarsbehandling, påpeger hjernekirurg Rene Laursen, som er formand for Dansk Neuro-Onkologisk Gruppe (DNOG) – en tværfaglig sammenslutning af læger, som behandler hjernesvulster.

»Vi har af og til også patienter, hvor hjernesvulsten pludselig forsvinder helt uventet med den konventionelle behandling. Det er formentlig fuldstændigt tilfældigt, at tre af deres patienter også har fået det bedre,« siger Rene Laursen, som er hjernekirurg ved Aalborg Universitetshospital og har været involveret i afprøvningen af den eksperimentelle behandling sammen med Charlotte Aaquist Haslund i det såkaldte fase II forsøg.

»Jeg ville da inderligt ønske, at deres metode kunne hjælpe vores patienter, men da vi afprøvede den, viste det sig desværre bare, at den ikke virkede,« siger Rene Laursen.

Går ofte galt i større forsøg

Samme holdning har professor Per thor Straten, som selv forsker i, hvordan immunforsvaret kan bekæmpe kræft.

Han hæfter sig også ved, at forsøgene, som Charlotte Aaquist Haslund stod i spidsen for – og som tidsmæssigt foregik senere end forsøget, der indgår i studiet i Nature Communications – tilsyneladende ikke viste gode resultater for patienter med glioblastom.

»Det er desværre ikke første gang, at noget ser virkelig lovende ud, når man afprøver det på nogle få patienter. Men når man efterfølgende afprøver behandlingen i større forsøg, har den pludselig ingen effekt. Man kunne skrive lange bøger om, hvorfor det er sådan, men det er desværre bare skæbnen for en masse ny medicin,« siger Per thor Straten, som er direktør for Center for Cancer Immunterapi ved Herlev Hospital og klinisk professor ved Institut for Immunologi og Mikrobiologi ved Københavns Universitet.

»Jeg har selv prøvet at arbejde med udvikling af behandlinger, og det er selvfølgelig virkelig frustrerende, når det efter mange års arbejde og store økonomiske investeringer alligevel ikke virker. Men sådan er virkeligheden bare nogle gange, og det må man acceptere.«

\ Læs mere

Forskere: Vi finder aldrig en kur mod kræft

Behandling blev givet senere

Forskere fra Kræftens Bekæmpelse og CytoVac mener imidlertid ikke, at man kan konkludere, at den nye kræftbehandling ikke virker på baggrund af resultaterne fra de upublicerede forsøg, som Charlotte Aaquist Haslund var blevet sat til at stå i spidsen for.

I forsøget var 25 patienter med glioblastom blevet delt op i to grupper, hvoraf 15 patienter fik CytoVacs kræftbehandling, mens 10 patienter fik standardbehandlingen for glioblastom (kontrolgruppen).

I en intern rapport om forsøget fra CytoVac, som Charlotte Aaquist Haslund er medforfatter på, og som Videnskab.dk har fået tilsendt af Kræftens Bekæmpelse, kan man læse, at patienter, som fik CytoVacs behandling, klarede sig dårligere end patienterne i kontrolgruppen. Men rapporten konkluderer, at »det måske kan skyldes det faktum,« at CytoVacs behandling først blev igangsat 28 dage senere end standardbehandlingen.

Således mener forskerne fra Kræftens Bekæmpelse og CytoVac altså, at dette forsøg var forkert designet, og de påpeger, at de 28 dages »forsinkelse« måske kan være en forklaring på, at hjernekræftpatienter, som fik CytoVacs behandling, ikke klarede sig lige så godt som patienter i kontrolgruppen.

Immunterapi er hot

Samlet set mener professor og kræftforsker Per thor Straten dog fortsat ikke, at patienter med gliblastom bør have forhåbninger til den nye behandling, som præsenteres i Nature Communications. Men han påpeger dog, at studiets metode er nytænkende og »unik«.

Der er tale om en behandling af typen immunterapi. En behandlingsform, som i de senere år har været noget af det hotteste inden for kræftforskning, og blandt andet blev kåret til årets videnskabelige gennembrud i 2013 af det anerkendte forskningstidsskrift Science.

Immunterapi går grundlæggende ud på at styrke immunforsvarets evne til at genkende og bekæmpe kræftceller.

Men der findes en række forskellige strategier til at opnå dette mål – og forskellige former for immunterapi retter sig mod forskellige dele af immunforsvaret. (Læs mere i denne artikel )

Forskerne bag studiet i Nature Communications har udviklet en ny metode, som tilsyneladende får en særlig del af immunforsvaret – de såkaldte dræber-T-celler – til at gå til angreb på kræftcellerne.

Dræber-T-cellerne kan ifølge forskerne genkende kræftcellerne, fordi der findes nogle særlige proteiner – såkaldte ’Cancer testis antigener’ – på overfladen af kræftceller. (Hvad metoden mere præcist går ud på, kan du læse mere om i boksen under artiklen.)

Ros for ideen

Den grundlæggende ide bag metoden får ros fra forskere, som ikke har været involveret i studiet.

»De præsenterer helt klart en nyhed og en spændende ide. Det er for tidligt at sige, om metoden vil virke eller ej, men ideen er unik,« siger Tim Elliot, som er professor i eksperimentel onkologi ved det britiske University of Southhampton og professor i immunterapi ved Cancer Research UK, til Videnskab.dk.

Ideen til metoden blev udklækket omkring år 2005 i hovederne på ægteparret Alexei Kirkin og Karine Dzhandzhugazyan, som kommer fra henholdsvis Rusland og Armenien, men har boet og forsket i Danmark igennem en årrække – og som har været med til at opbygge medicinalfirmaet CytoVac i Hørsholm for at kunne udvikle og fremstille cellerne til CytoVacs særlige immunterapi.

»Det er et opløftende resultat, de præsenterer i studiet, og det er en hurtig og nem måde at få ram på et bredt udsnit af ’Cancer testis antigener’ (proteiner på overfladen af kræftceller, red.). Men man skal selvfølgelig huske, at det kun er et meget lille forsøg, så indtil videre ved vi ikke, om det reelt vil virke på patienterne,« siger Tim Elliot og tilføjer:

»Jeg vil ikke være negativ, men det faktum, at behandlingen er personlig og skal udvikles til hver enkelt patient, gør det også svært at forestille sig, at det en dag vil blive en ’mainstream’ behandling. Personlige behandlinger er altid meget dyre og tidskrævende.«

Afprøves i Sverige

CytoVac og flere af forskerne bag det nye studie påpeger, at der måske er basis for, at metoden kan udbredes til andre former for kræft end hjernekræft.

I øjeblikket kører CytoVac nye forsøg i Sverige, hvor firmaet afprøver sin immunterapi i samarbejde med svenske hospitaler, herunder Karolinska Universitetshospital. Igen sigter forsøget mod behandling af den aggressive hjernekræft glioblastom, men denne gang er der ændret i designet af forsøget.

»Man ved, at immunterapi nogle gange tager lidt længere tid om at virke end andre former for behandling. Derfor er ideen, at man denne gang sætter tidligere ind i forløbet – kort efter, at patienterne har fået stillet deres diagnose, så der er chance for, at behandlingen har længere tid at virke i,« fortæller Walter Fischer, som påpeger, at i forsøgene i Danmark fik patienterne CytoVacs immunterapi sent i deres sygdomsforløb.

I de igangværende forsøg i Sverige får patienterne immunterapien fra starten og sideløbende med almindelig kræftbehandling med kemoterapi, strålebehandling og lignende.

Normalt at stoppe forsøg

Andre forskere er imidlertid uforstående over for, at firmaet CytoVac fortsætter med at afprøve deres immunterapi-metode, på trods af at forsøget, som Charlotte Aaquist Haslund stod i spidsen for, ikke viste positive resultater på 15 patienter med glioblasstom.

»Det er helt normal procedure, at man stopper et forsøg, hvis man ikke ser nogen effekt på de første 10-15 patienter. Det gør man, fordi man statistisk set ved, at så er der kun en lille chance for, at behandlingen har en effekt, og så skal man ikke udsætte flere patienter for at afprøve behandlingen,« forklarer Hans Skovgaard Poulsen.

Han er professor og leder af afdelingen for neuro-onkologi ved Rigshospitalet og kender til resultaterne fra de upublicerede forsøg, som Charlotte Aaquist Haslund stod i spidsen for.

»Det grundvidenskabelige i det nye studie er supergodt, og der er ikke noget at sætte en finger på. Problemet er bare, at Charlottes forsøg har vist, at det ikke har nogen effekt. Det er superærgerligt. Det ville da være fantastisk, hvis et lille, dansk firma havde succes med at udvikle en medicin, som kunne hjælpe vores patienter, men desværre ser det bare ikke ud til, at det virker,« siger Hans Skovgaard Poulsen.

‘Det er ikke en mirakelkur’

Folkene bag udviklingen af CytoVacs immunterapi ærgrer sig over, at andre forskere er skeptiske og ikke har samme begejstring og tro på den nye behandling som dem selv.

På den modsatte side ærgrer Rene Laursen og andre læger sig over, at folkene bag CytoVacs immunterapi »bliver ved med at presse hårdt på for at skubbe deres behandling ud over rampen.«

»Det virker efterhånden, som om de lader økonomiske interesser og deres egen tro på behandlingen komme før patienterne,« siger hjernekirurg Rene Laursen og tilføjer:

»Hvis det her bliver fremlagt i medierne, som om at vi nu pludselig har fået en mirakelkur mod hjernekræft, så sidder der en masse desperate patienter og pårørende, som pludselig får falske forhåbninger. Når de ringer i morgen, bliver det os, der skal forklare dem, at der er tale om en gammel nyhed om en behandling, som vi har afprøvet for flere år siden, og som ikke virkede.«

Opdatering torsdag den 8. marts kl 15: Efter en henvendelse fra Kræftens Bekæmpelse er artiklen redigeret således, at afsnittet ‘Behandling blev givet senere’ er blevet tilføjet.

\ Hvad går CytoVacs metode ud på?

Metoden, som præsenteres i det nye studie, går ud på at ændre på immunforsvaret, så det kan genkende kræftceller. (Illustration: Shutterstock)

Medicinalfirmaet Cytovacs immunterapi-metode går kort fortalt ud på at omprogrammere kroppens immunforsvar, så det kan genkende og dræbe kræftceller.

Et generelt problem ved kræft er nemlig, at vores immunforsvar ikke kan genkende kræftcellerne som noget skadeligt – og således går immunforsvaret ikke til angreb på kræftcellerne.

Tidligere forskning har imidlertid vist, at kræftceller adskiller sig fra kroppens øvrige celler ved at have nogle særlige proteiner på overfladen, kaldet ’cancer testis antigener’.

Igennem årene har en del forskere derfor forsøgt med forskellige metoder at ’lære’ kroppens immunforsvar at genkende disse ’cancer testis antigener’. Ideen er, at hvis man kan på denne måde kan genkende kræftcellerne og skelne dem fra raske celler, har man taget første skridt mod at udpege kræftcellerne, som så herefter kan dræbes.

»Et problem har imidlertid været, at der findes 20-30 forskellige ’cancer testis antigener’, og forskellige kræftknuder udtrykker forskellige ’cancer testis antigener’. «

»Tidligere har de fleste andre immunterapier forsøgt at genkende og angribe de mest fremtrædende antigener på en kræftsvulst. Men det nytter ikke så meget, hvis der er nogle få kræftceller i svulsten, som udtrykker andre antigener end dem, som immunterapien retter sig mod. Så får man måske kun dræbt 95 procent af kræftsvulsten, og så kan knuden hurtigt vokse tilbage ud fra de få kræftceller, som har nogle anderledes antigener på overfladen,« forklarer den britiske professor Tim Elliot, som ikke har været involveret i det nye studie, men har læst det.

»Det rigtig smarte ved den nye metode er, at den retter sig mod et bredt felt af ’cancer testis antigener’,« påpeger Tim Elliot.

Personlig behandling

Helt konkret har forskerne bag det nye studie taget en blodprøve af de 25 patienter med hjernekræften glioblastoma. På den måde har de fået fat på immunforsvarsceller fra hver enkelt patient og populært sagt ’specialuddannet’ patientens egne celler til at kunne genkende ’cancer testis antigener’.

I blodet findes der nemlig nogle celler, som kaldes hjælpe-T-celler, som er en del af kroppens immunforsvar. Igennem fem uger i laboratoriet behandlede forskerne hjælpe-T-celler fra hver enkelt patient med lægemidlet ALECSAT. På den måde ændrede de på hjælpe-T-cellernes arvemasse (eller mere præcist blev hjælpe-T-cellernes DNA demethyleret), forklarer forskningsprofessor Per Guldberg fra Kræftens Bekæmpelse, som er medudvikler af metoden.

»Stoffet, som vi giver til hjælpecellerne gør dem til det, vi kalder for antigenpræsenterende celler. Det betyder, at hjælpecellerne fortæller til immunforsvarets dræberceller, hvad de skal genkende. Tricket er altså, at vi uddanner immunforsvaret til at kunne genkende og dræbe kræftcellerne,« fortæller Per Guldberg og tilføjer, at ’dræbercellerne’ mere præcist er immunforsvarets såkaldte dræber-T-celler.

Med andre ord ’specialuddanner’ lægemidlet ALECSAT altså en enhed af T-celler fra immunforsvaret fra hver enkelt patient i laboratoriet. Og efter fem ugers ’uddannelse’ bliver denne ’specialenhed’ sendt tilbage ind i kroppen på patienten via en sprøjte i armen.

Gik direkte til hjernen

Hos nogle af patienterne i studiet afmærkede forskerne ’specialenheden’ med særlige radioaktive sporstoffer. Dermed kunne forskerne se, at de afmærkede celler bevægede sig fra armen op til kræftsvulsten i hjernen. Med andre ord så det altså ud til, at de specialtrænede immunforsvarsceller kunne opspore netop de kræftceller, som de var blevet ’trænet’ til at kunne genkende.

»Det var ret vildt. Cellerne bevægede sig direkte op til hjernen og fandt tumoren,« fortæller Per Guldberg og tilføjer:

»Ved andre former for immunterapi booster man for eksempel hele immunforsvaret, men det betyder, at immunforsvaret kan blive så aktivt, at det også begynder at angribe kroppens raske celler. Derfor er en af udfordringerne ved immunterapi, at man ofte ser alvorlige bivirkninger. Men det gjorde vi ikke med vores metode, fordi dræbercellerne netop kan skelne mellem raske celler og kræftceller.«

Ifølge den britiske professor Tim Elliot er det en »unik måde, forskerne stimulerer dræber-T-cellerne til at gå efter ’Cancer testis antigener’.

Flere forskere bag det nye studie påpeger, at der måske er basis for, at metoden kan udbredes til andre kræftformer end hjernekræft, da det ikke kun er glioblastom, som har særlige kendetegn – altså ’cancer testis antigener’ på overfladen af kræftcellerne.

Andre danske forskere, som ikke har været involveret i studiet, roser også ideen bag metoden, men de betvivler på baggrund af Fase II forsøget i Danmark, at metoden virker i praksis.