Sådan laver man ny medicin

Fase 1, Fase 2, Fase 3.

Hvis du har hørt en nyhed om et nyt lægemiddel, som er på vej til apoteket eller hospitalet, har du sikkert også fået at vide, om medicinen er blevet testet i en særlig fase, og du har helt sikkert fået skåret ud i pap, at den nye medicin giver en lys fremtid med bedre behandling af patienter.

Men tit kan det være svært for menigmand at gennemskue, hvor meget man egentlig ved om det nye lægemiddel:

Er medicinen snart klar til at komme på markedet, er den anderledes end alle de andre typer medicin – og kan man overhovedet regne med, at firmaet bag har testet medicinen så godt, at den virker og ikke bare gør syge endnu mere syge?

Videnskab.dk har været på besøg hos nogle praktikere for at komme lidt om bag de fine ord og høre, hvad der egentlig foregår, når en stor virksomhed udvikler et nyt lægemiddel.

Ny medicin koster op mod 20 mia. kroner

Én af de store danske medicinalvirksomheder er Lundbeck, som udvikler medicin til lidelser og sygdomme som skizofreni, depression, angst og Parkinson. Lundbeck har snart 100 år på bagen, og 1.200 ansatte arbejder i dag udelukkende med forskning og udvikling af medicin.

Så det er en erfaren og tung spiller på markedet, der er med til at give det første grove overblik over den typiske proces:

Fra en virksomhed opdager, at en sygdom kræver behandling, til en ny medicin kommer på markedet, er:

• gået 15 år
• medicinen blevet testet på mellem 2.000 og 5.000 mennesker
• omkring 500.000 stoffer undersøgt og kasseret, fordi de ikke kunne helbrede
• brugt 15-20 milliarder kroner, inkl. 8 milliarder til lægemidler, som endte med at fejle

Stor fortjeneste på de største succeser

Tallene viser, at det er et kæmpeapparat, som går i gang, når en medicinalvirksomhed får en god idé – men i sidste ende er det indsatsen værd.

Ifølge Lundbeck har deres største succes, Cipramil (bedre kendt under den misvisende betegnelse ‘lykkepiller’ mod depression og angst), hevet omkring 30 milliarder kroner hjem i kassen. De har altså givet et pænt overskud. Samtidig må man gå ud fra, at mange patienter har fået det bedre, også selvom lige præcis Cipramil har været omdiskuteret.

Det store overskud er – blandt andre – et godt argument for, at en medicinalvirksomhed bruger penge på at forske i sygdomme (så de kan finde ud af, hvordan man kan slå dem ned) og i udvikling af medicin (som kan klare opgaven). Men hvad er det egentlig, de laver, når de forsker og udvikler?

Konkret skal forskningen i en sygdom gennem fem faser, før medicin er klar til for første gang at blive testet på mennesker.

1) Hvor er behovet?

Hvis du vil lave et nyt lægemiddel, skal du først vide, at der eksisterer en sygdom, som bliver behandlet for dårligt.

Lundbeck trækker både på læger internt i virksomheden og på et stort netværk af læger rundt om i verden, som fortæller om både sygdomme og om effekten af den medicin, der eventuelt bliver brugt i forvejen.

Kun hvis lægerne efterspørger ny medicin, eller hvis udviklerne kan se muligheden for at lave en klart bedre version af den eksisterende, går Lundbeck videre.

2) Hvorfor bliver folk syge?

Når medicinalvirksomheden har besluttet sig for at forfølge en idé om en ny medicin, gælder det om at finde ud af, hvorfor folk overhovedet bliver syge. Forskerne i Lundbeck kalder det at finde et ‘target’.

»At finde et target er måske den del, vi bruger allermest tid og penge på. Det er her, vi laver de fleste fejl, men det er også her, vi udvikler hele vores hypotese for, hvordan vi forstår en sygdom, og hvordan den skal behandles hos et menneske,« fortæller Kim Andersen, forskningschef hos Lundbeck.

Lundbeck fokuserer på sygdomme, som hænger sammen med kroppens centralnervesystem, der bliver styret af hjernen. Derfor er det vigtigt at få grundlæggende viden om, hvordan hjernen fungerer, både hos raske og syge mennesker, men også hos de dyr, som senere skal lægge hoved og krop til forsøg. Hvis dyrenes biologi er grundlæggende forskellig fra menneskets, nytter det næppe noget at lave forsøg på dem.

Forskerne kan med den grundforskning i bagagen kigge nærmere på en konkret sygdom på to måder:

A) De kan lave forsøg på enkelte celler i forsøgslokalet eller – mere udbredt – simulere sygdommen på gnavere. Det kan f.eks. stresse rotter at gøre bunden i deres bur våd eller ved at tænde lys om natten, så de får ødelagt deres døgnrytme. Stressede rotter spiser mindre sukker, og det er et tegn på, at de mangler lystfølelse, ligesom mennesker med depression. En analyse af rottens indre afslører konsekvenserne af sygdommen, f.eks. hvordan hormonerne bliver påvirkede og om hjernen har ændret sig. Alle oplysninger danner tilsammen et kort over en syg krop, som kan bruges til at finde en årsag til sygdommen.

B) Forskerne kan også gå en anden vej og undersøge syge menneskers gener for mutationer, som skaber sygdomme

3) Hvordan påvirker man sygdommen?

Når forskerne har fundet en årsag til sygdommen, er næste trin at finde et stof, der påvirker ‘target’, om det så er en gen-mutation eller en anden defekt i hjernen.

Stoffet er som regel ét ud af tusindvis af mulige stoffer, som gerne skal påvirke forbindelsen mellem nerver, ødelægge molekyler eller gøre noget andet, som regulerer funktioner i kroppen, afhængig af hvor target befinder sig.

Hvis det f.eks. handler om at påvirke niveauet af hormonet serotonin i kroppen, gælder det om at finde et stof, der kan blokere eller aktivere receptorer, som sidder i membranen på en celle, der er med til at styre serotonin-produktionen.

I praksis kloner forskerne genet med deres target og udsætter det for op til 500.000 forskellige stoffer og sammenhænge for at se forskellige reaktioner.

En anden mulighed er at lave target om til en krystal og studere molekylerne ved hjælp af røntgen og 3D-teknik og på den måde se, hvordan forskellige stoffer påvirker.

Lundbeck har lavet en kort video, der viser 3D-teknikken:

4) Når stoffet frem til sit mål?

Enkelte udvalgte stoffer går videre og bliver testet i dyr. Det kan give et væld af problemer. Stoffet skal i pilleform optages i blodbanen, og en høj koncentration skal havne i hjernen. Hvis ét af de to punkter fejler, kan stoffet ikke bruges.

Stoffet – der på dette tidspunkt blot er et enkelt molekyle – må heller ikke være giftigt eller påvirke andre molekyler og på den måde give bivirkninger. Og så skal stoffet kunne blive i kroppen i lang tid, så patienten kun skal spise 1 pille i stedet for 10 om dagen.

Det er svært, når kroppens naturlige vagtværn patruljerer overalt.

»Leveren er vores største fjende, for den nedbryder alt, vi har spist. En anden udfordring er en barriere mellem blodsystemet og hjernen. Vi har en forsvarsmekanisme mod at blive udsat for toksiske stoffer, så de ikke går i hjernen – og det er en stor udfordring for os at få små molekyler forbi og videre ind til hjernen,« fortæller forskningschef Kim Andersen.

5) Virker stoffet?

Det er ét at få stoffet frem til hjernen, men sætter det sig også, hvor det skal, og påvirker det target, som det bør?

Forskerne måler på forskellige måder, hvor molekylet har sat sig og hvordan det virker, blandt andet ved hjælp af PET-skanninger på dyr og senere mennesker. Metoden er speciel for medicin udviklet til den menneskelige hjerne.

Inden for andre genrer – hvis det f.eks. drejer sig om medicin mod sukkersyge – kan lettere metoder som en blodprøve give et praj. Kim Andersen understreger, at de fem punkter i virkelighedens verden sjældent ordner sig på en fin snor. I stedet må et stof typisk op og ned gennem punkterne flere gange, før det når frem til mål.

Målet er i denne forbindelse at bringe stoffet videre til næste trin: udviklingen til medicin til mennesker.

Fra forskning til udvikling

Det er et kæmpeskridt at overføre erfaringer fra dyr og celleforsøg til mennesker.

Stoffet har allerede været undersøgt på kryds og tværs i 3-5 år, men for at sikre, at det virkelig kan bruges på mennesker, skal det gennem yderligere fire altafgørende testfaser: Fase 1, Fase 2, Fase 3 og Fase 4.

Fase 1

• Varighed: 1-1½ år
• Testpersoner: 50-200 raske mennesker
• Chance for endelig succes: 12%

Det udvalgte stof bliver testet i en lav dosis på raske mennesker, som får penge for at tilbringe op til en måned på en specialklinik, hvor de kan f.eks. se fjernsyn og spille fodbold, mens de får taget prøver, målt hjerterytme osv.

Dosis bliver langsomt øget til et niveau, som har vist sig effektivt i dyreforsøg, mens forskerne holder øje med, om forsøgspersonerne oplever bivirkninger.

»Hvis vi f.eks. tror, at et stof påvirker pupillen, kan vi holde øje med den, men andre gange aner vi ikke, hvad vi skal holde øje med for at finde tegn på bivirkninger, så det er meget vigtigt at gå forsigtigt frem,« lyder det fra udviklingsdirektør i Lundbeck, Anders Gersel Pedersen.

Fase 2

• Varighed: 2-3 år
• Testpersoner: 200-600 patienter
• Chance for endelig succes: 21%

Fase 2 er logisk nok en direkte forlængelse af Fase 1. Det handler om at observere effekterne af stoffet over længere tid, tage blodprøver og interviewe de frivillige patienter, som er indlagt på hospitalsafdelinger eller i nogle tilfælde møder op hos deres praktiserende læge.

Forsøgene foregår mange forskellige steder, fordi hundredvis af patienter deltager, og fordi det er nødvendigt at kortlægge effekten af medicinen på forskellige folkeslag.

»Asiatere, kaukasiere og afrikanere har forskelle i f.eks. deres leverenzymer, som gør, at de reagerer forskelligt på stofferne. Også oplevelsen af en sygdom varierer. I Frankrig giver en depression ondt i maven, i Danmark ondt i hjertet, og det er igen noget helt andet, hvis man taler sukkersyge,« forklarer Anders Gersel Pedersen.

Fase 3

• Varighed: 3-4 år
• Testpersoner: 2.000-4.000 patienter
• Chance for endelig succes: 58%

Den sidste testfase, før en medicin bliver registreret og sendt ud på markedet. Kravene bliver skrappere til, hvem der må deltage i forsøgene. Hver enkelt frivillig patient må kun have den pågældende sygdom. Det fjerner risikoen for, at andre sygdomme forstyrrer kroppen, så forskerne får et mere præcist billede af, hvordan medicinen virker i en menneskelig krop.

Samtidig skal medicinalvirksomheden kigge nærmere på økonomien. Hvis medicinen f.eks. sænker patientens blodsukker, hvad koster det så at rette det op igen, og betyder bivirkninger af medicinen, at andre udgifter til f.eks. lægebesøg stiger?

Undersøgelserne skal give myndighederne et indtryk af, hvad behandlingen koster, så det er til at regne ud, om den bedre kan betale sig, end andre behandlinger man måske kender i forvejen.

Oven i dette skal forsøgspersonerne testes op mod en gruppe af patienter, som får uvirksom placebo-medicin samt en anden gruppe, som får en anden, eksisterende behandling.

Ifølge Anders Gersel Pedersen fra Lundbeck løber udgifterne til Fase 3 let op i en milliard kroner.

Alle detaljer bliver registreret

Sideløbende med de tre faser foregår et væld af papirarbejde: Alle forsøgspersoner i Fase 1, 2 og 3 skal skrive under på en bunke papirer om deres helbredstilstand, og alle oplysninger om patienternes fysiske og psykiske tilstand bliver noteret i detaljer.

Imens skal myndighederne i forskellige lande løbende sige god for hvert trin i processen. Ellers bliver virksomheden bedt om at gå tilbage og lave nye forsøg eller ekstra dokumentation på et tidligere trin – hvilket dog med tiden er blevet mere overskueligt for medicinalbranchen.

»Testgennemgangen af Cipralex (en videreudvikling af Cipramil, red.) havde ringbind nok til at fylde en stor lastbil. I dag har vi 4 cd-rom, hvor alt datamateriale er sammenfattet.«

»Det betyder, at hvis en myndighedsperson siger, at tre patienter har et højt indhold af leverenzymer, så kan vi hurtigt finde oplysninger om hver enkelt patient.«

»Det samme kan vi finde om medicinen gennem alle faser, for alle tabletter er individuelt mærket, så du kan se, hvornår de er blevet lavet, og hvordan de er blevet håndteret. På den måde kan vi blandt andet se, om patienterne har fået medicin på en given dag, hvor noget er gået galt,« forklarer Anders Gersel Pedersen.

»Det tager lang tid at få sådan et system op at køre, og vi har investeret enorme summer, som slet ikke bliver regnet med i omkostningerne til hver enkelt medicin,« tilføjer han.

Idiotisk, hvis dårlig medicin kommer ud

Selvom chancen er rimelig stor for, at et stof går hele vejen igennem, når det først er nået til Fase 3, så sker det næsten lige så tit, at stoffet bliver opgivet.

I 2007 måtte Lundbeck f.eks. standse et ellers lovende sovemiddel pga. for store bivirkninger, selvom det altså havde været igennem en meget dyr, 10 år lang proces med et væld af test på dyr og mennesker.

Ifølge Anders Gersel Pedersen giver det fin mening at standse lægemidlet i stedet for at prøve at skubbe det ud på markedet, og derfor er udviklingsdirektøren i bund og grund tilfreds med, at sovemidlet aldrig nået ud på butikshylderne.

»Forestil dig at have brugt milliarder af kroner og tid på det her og så finde ud af, at man har et stof på markedet, som ikke dur eller har skadevirkninger. Ud over at det menneskeligt er et problem, er det for en virksomhed idiotisk. Laver vi sådan et nummer to eller tre gange, er vi væk fra landkortet,« konstaterer Anders Gersel Pedersen.

Fase 4

• Varighed: måneder eller år
• Chance for endelig succes: 89%

Når et lægemiddel har klaret sig gennem Fase 3 – og en eventuelt sidste omgang turbulens – bliver al information samlet og sendt ind til sundhedsmyndighederne i blandt andet Europa, USA og Japan.

Bliver lægemidlet godkendt, starter virksomheden en forhandling med myndighederne om, hvad medicinen skal koste, og herefter er lægemidlet endelig godkendt og klar til at komme på markedet. Alligevel kan det faktisk være, at medicinen samtidig skal gennem en afsluttende analyse.

Det kan være virksomheden selv eller myndighederne, som gerne vil have dokumenteret noget ekstra ved stoffet. Det kunne f.eks. være, hvor meget mere effektivt det virker end andre tilsvarende stoffer på markedet – og dermed om patienter er kortere tid indlagt og kommer hurtigere tilbage på arbejde og på den måde er bedre for samfundet som helhed.

Myndighederne kan også kræve studier, som følger op på patienternes sikkerhed, og derfor er det reelt umuligt at sige, hvor lang tid det tager at komme igennem fase 4. Det kan tage måneder eller år.

Imens tager medicinalvirksomhedens marketingafdeling over for at sprede rygtet om den nye medicin til læger rundt omkring i verden.

Umuligt at forudsige en succes

Lundbeck er i øjeblikket i gang med at lave ny medicin til blandt andre Parkinson-patienter, til patienter med blodpropper i hjernen, til andre med alkoholproblemer, samt til japanere, som stadig får for dårlig behandling for depression.

Men selv for en rutineret medicinudvikler er det umuligt at sige, om nogle af medikamenterne vil skaffe et endnu større milliardoverskud til virksomhedskassen end Cipramil.

»Vi kan ganske enkelt ikke forudse, hvornår den næste blockbuster kommer. Vi roder i øjeblikket med, hvordan vi skal behandle patienter i 2020-2025. Det er det tidsperspektiv, vi arbejder med, og der kan ske meget, før vi når så langt,« lyder det fra Anders Gersel Pedersen.