For ni måneder siden indsendte nogle danske læger en ansøgning til Lægemiddelstyrelsen. Som de første i Danmark ville de bruge CRISPR-teknologien i deres behandling af modermærkekræft.
Nu er godkendelsen landet, og National Center for Cancer Immunterapi (CCIT-DK) på Herlev og Gentofte Hospital er klar til at tage imod deres første patient med den nye behandling.
»Det er ret banebrydende. Nu har vi ventet i trekvart år og svaret på en masse spørgsmål til Lægemiddelstyrelsen,« siger professor og overlæge Inge Marie Svane, der er ansvarlig for forsøget og leder af teamet på Nationalt Center for Cancer Immunterapi (CCIT-DK), Herlev og Gentofte Hospital, som står bag ansøgningen, til Videnskab.dk.
20 procent af de ellers uhelbredeligt kræftsyge kan kureres med behandlingen eller opnå en såkaldt ‘langtidseffekt’.
CRISPR-teknologien kan måske få tallet endnu længere op ved at fjerne et protein fra immunsystemet egne kræftbekæmpende celler, så flere patienter med modermærkekræft kan leve i langt flere år, end de ellers havde udsigt til.
»Det er supergodt arbejde og et kæmpe cadeau til hele holdet derovre. De er virkelig ‘frontrunners’ og absolut førende inden for cellulær immunterapi i Danmark. Superflot arbejde,« siger Rasmus Bak, der er lektor på Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet, til Videnskab.dk.
Forbedrer den banebrydende behandling
Hvert år får 48.000 danskere kræft, ifølge en rapport fra Sundhedsstyrelsen. Det er ikke meget under én procent af befolkningen. De fleste danskere kender formentlig til en i deres nære familie, som enten har kræft, har haft det eller er afgået ved døden på grund af sygdommen.
Behovet for mere effektiv kræftbehandling virker indlysende.
På Herlev og Gentofte Hospital har de i nu 10 år kunnet tilbyde en behandling kaldet immunterapi, hvor immunforsvaret styrkes i sin kamp mod sygdommen. Der findes flere varianter af immunterapi. Det særlige ved immunterapien på CCIT-DK er, at de fokuserer på T-celler.
»T-celler går rundt som nogle små politimænd og tjekker vores celler. Finder de noget fremmed, skal de opfange det og gå til angreb,« siger Inge Marie Svane.
De naturligt sygdoms- og kræftbekæmpende T-celler tages i behandlingen ud af patientens kræftvæv, hvor cellerne er søgt hen for at bekæmpe kræftsvulsten, men ikke lykkedes med det. For at gøre T-cellerne mere effektive sørger lægerne for, at cellerne over de næste uger vokser sig store og stærke i antal i laboratoriet.
Efter 5-6 uger er der 100 milliarder T-celler, hvis eneste formål er at bekæmpe kræft. De føres tilbage i patienten via et drop, og immunsystemet er nu styrket i kampen.
50 procent af patienterne oplever positiv effekt ved behandlingen. 20 procent helbredes eller opnår ‘langtidseffekt’.
»Vi forsøger at forbedre de tal,« siger Inge Marie Svane om den nye behandling, hvor CRISPR-teknologien skal styrke T-cellernes kamp.
For på overfladen af de kræftbekæmpende T-celler findes et protein (PD-1), som kræftcellerne udnytter til at stoppe T-cellerne. Med DNA-saksen CRISPR kan lægerne klippe i T-cellernes gener og dermed fjerne PD-1 proteinet i laboratoriet, hvilket i teorien vil styrke cellernes modstandskraft og dermed patientens chance for at overleve.
\ Hvad er CRISPR/Cas9?
CRISPR/Cas9 er en teknologi, som man i de videnskabelige kredse har haft enorme forhåbninger til og udtrykt stor begejstring for.
Teknologien fungerer som en DNA-saks og spejler en naturlig forsvarsmekanisme, der sker i bakteriers immunforsvar.
Når bakterier inficeres med virus, gemmer CRISPR/Cas en lille del af virussens DNA inde i bakterien, som den efterfølgende kan benytte til at genkende og nedbryde selvsamme virus ved at klippe i virussens fremmede DNA-struktur. Væk med DNA’et, der giver bakterierne sygdom.
Cas9 fungerer i den forbindelse som en saks, der leder efter det DNA, der matcher det gemte stykke virus-DNA. Dette match faciliteres af et stykke RNA, som er en del af CRISPR/Cas-systemet.
Med en forsker bag Cas9-roret kan der altså sendes en RNA-sekvens ind humane celler, der er programmeret til at matche en uønsket DNA-sekvens, og dermed kan CRISPR/Cas-systemet programmeres til at klippe-klistre i et specifikt stykke DNA i et menneske.
Det kan benyttes til at reparere genetiske mutationer eller lave genetiske optimeringer af for eksempel immunceller til at bekæmpe kræft.
Læs mere i artiklen Sådan fungerer CRISPR.
Klippe og klistre med vores celler
CRISPR/Cas9 beskrives ofte som en DNA-saks, der kan klippe i DNA-strukturer, når teknologien lægges i forskernes kyndige hænder.
Det skal ikke forstås bogstaveligt som en mikroskopisk saks, lægen tager i hånden og bruger under et kraftigt mikroskop til at klippe i DNA. Det er et protein (Cas9), som forskere kan give ordre om at klippe i DNA-strenge - se faktaboksen.
På Herlev og Gentofte Hospital giver de for eksempel besked om at få klippet i T-cellens DNA, så den opfører sig lidt anderledes og ikke danner det protein, som kræftcellerne udnytter.
»Vi fjerner simpelthen på genetisk niveau den del af genet, der hæmmer T-cellen. Genet bliver ikke dannet i de T-celler, vi sætter tilbage i patienten,« siger Inge Marie Svane.
Den første patient får efter planen behandlingen i januar. Derefter får ni andre patienter samme behandling i forsøgsordningen. Resultatet fra de 10 patienter skal så diktere, om behandlingen skal opskaleres eller ændres.
»Den her teknologi er ikke kun noget, vi skal bruge til at fjerne proteinet PD-1. Det kan være, vi skal manipulere mere med cellen, så den skal gøres mere potent eller mindre potent. Vores fremtidsvision er, at vi skal ind og justere på nogle flere knapper,« siger hun.
Kæmpe nyhed for kræftbehandling og CRISPR
Forsker man i kræftbehandling og særligt modermærkekræft, er man allerede bekendt med Inge Marie Svane og CCIT-DK's arbejde. Vi har tidligere skrevet om deres banebrydende immunterapi med de såkaldte T-celler.
Det er Rasmus Bak bestemt også bekendt med. For ham er nyheden om en forbedret kræftbehandling på Herlev og Gentofte Hospital stor, men at de bruger CRISPR i behandlingen, som de første i Danmark, er enormt stort.
Da Videnskab.dk i slutningen af 2023 skrev en artikel om CRISPR-baserede lægemidler og behandlinger, skød Rasmus Bak på, at vi ville se de første i Danmark inden for 6-12 måneder. Det viser sig nu, at være et pletskud, men det er ikke derfor, han er så begejstret.
I sin forskning arbejder han også med CRISPR-teknologien med henblik på at kunne behandle patienter med for eksempel medfødte immundefekter og er derfor meget taknemmelig for, at det nu lykkes at få godkendt en behandling i Lægemiddelstyrelsen.
Det gør det forhåbentligt nemmere for ham og andre forskere at få deres kommende behandlinger godkendt.
»Det er en lille månelanding for Danmark, fordi det er en lang avanceret proces at få et så sofistikeret lægemiddel godkendt til afprøvning i patienter,« siger Rasmus Bak og fortsætter:
»Mange forskerhold rundt om i verden, inklusive vores eget, ligger inde med CRISPR-baserede lægemidler, der i petriskåle og dyremodeller kan kurere meget alvorlige sygdomme. Den store udfordring er at få det derfra og ud til anvendelse i patienterne.«
Når han selv skal ansøge, håber han både på at lære af erfaringerne fra CCIT-DK, og at Lægemiddelstyrelsen har fået besvaret en masse spørgsmål om CRISPR, så godkendelsesprocessen forløber mere smidigt.
Ingen bivirkninger - forhåbentlig
En af de store fordele ved at bruge CRISPR er ifølge Rasmus Bak, at der endnu ikke er observeret nogen bivirkninger fra DNA-saksen i andre patientbehandlinger i udlandet.
Men det betyder selvfølgelig ikke, at kræftbehandling med teknologien per automatik er fejlfri - langtfra.
En udfordring med den nye, optimerede T-celleterapi på Herlev og Gentofte Hospital er ifølge Inge Marie Svane selv, at der ikke ligefrem er mulighed for at fortryde, når man piller ved gener.
For når det er en helt ny behandlingsform i dansk sammenhæng og også for lægerne i Herlev og Gentofte, ved de ikke med 100 procents sikkerhed, hvordan de mange milliarder T-celler vil opføre sig uden proteinet PD-1 i patienten.
Proteinet fungerer naturligt som en slags stopklods for T-cellerne, der får cellen til at tage den med ro, efter en fremmed celle er bekæmpet. Derfor vælger de også kun at fjerne proteinet i de T-celler, de specifikt fremstiller til at bekæmpe kræften.
»Hvis vi fjernede den bremseklods i alle patientens T-celler, ville patienten mangle dem i sit immunsystem,« siger Inge Marie Svane.
Stopklodsen har altså en væsentlig funktion i vores immunforsvar, og derfor kan det selvfølgelig få stor betydning, hvis man fjerner den funktion i de mange milliarder T-celler, der skal tilbage i patienten.
Hun er dog ikke i tvivl om, at behandlingerne kommer til at gå godt. Spørgsmålet er bare, hvor godt det går, og om der eventuelt skal skrues på nogle ting for at gøre behandlingen endnu mere effektiv.
Rasmus Bak mener heller ikke, der er en stor risiko for bivirkninger og pointerer, at man har lavet lignende forsøg i udlandet, hvis viden forskerne naturligvis allerede trækker på.
