Giftige havsnegle kan muligvis løse to af verdens store sundhedsudfordringer

Hvad har diabetes, misbrug af smertestillende opioider og giftige havsnegle til fælles?

Det lyder som starten på en dårlig joke, men det er det langt fra. Derimod er det to af verdens helt store sundhedsudfordringer – og en mulig løsning på dem.

Diabetesforeningen estimerer, at op mod hver ottende dansker har diabetes, eller et forstadie dertil – dog er mange ikke selv klar over det. Og antallet stiger støt, både i Danmark og andre steder i verden.

Det er derfor meget sandsynligt, at du kender en med diabetes, om du (eller de) ved det eller ej.

Hvis man kigger på USA, vil man kunne sige det samme om opioid-misbrug. Der er millioner misbrugere af opioider, og titusinder dør af det hvert år.

Langt størstedelen af disse mennesker misbruger lovlig smertemedicin, som kan købes med en recept fra lægen.

En af de helt store problemer indenfor smertebehandling er netop, at opioider er noget det bedste, vi har, til at dulme stærke smerter – der følger bare nogle rigtig ubehagelige bivirkninger og et kæmpe misbrugspotentiale med.

Det er her, de giftige havsnegle kommer ind i billedet: De kan nemlig muligvis løse begge problemer.

Men før vi når til det, skal vi først rundt om, hvad det er for nogle snegle.

Havets langsomme jægere

Vores hovedpersoner er de såkaldte ’keglesnegle’, opkaldt efter deres keglelignende sneglehus.

Det er en stor gruppe giftige havsnegle på omkring 1.000 arter, som lever i alle tropiske, og mange subtropiske, farvande.

Selvom deres gift er udviklet til at virke på de dyr, de jager og spiser, så er nogle af dem også giftige for mennesker. Nogle af dem kan endda dræbe mennesker, men det hører sig til sjældenhederne.

Faktisk er det kun med sikkerhed sket 36 gange i hele verden siden år 1670. Altså cirka én gang hver tiende år. Til sammenligning dør der cirka 1-2 personer hvert år af hvepsestik – og det kun i Danmark.

Forskellige keglesnegle har forskellige byttedyr; nogle jager orme, andre jager andre snegle og endelig er der ’fiskejægerne’, som er særligt interessante for udviklingen af medicin.

Forskellige jagtteknikker

Indenfor fiskejægerne er der tre ret forskellige måder, de jager på:

Den første måde er at skyde en slags hul harpun med en modhage ind i fiskene, der både holder fisken fast og sprøjter gift ind i den. Her spises fisken oftest efter få sekunder.

Den næste måde er at sende giftstofferne ud i vandet gennem noget, som minder om et stort net, og lade fisken ’indånde’ det gennem gællerne. Denne metode tager som regel nogle minutter, inden fisken kan spises.

Den sidste måde er en ret ny opdagelse, som vores forskergruppe var den første i verden til at beskrive i en artikel fra marts 2022. Her bruger sneglene noget, der minder mere om en kanyle til at stikke fisken og sprøjte giften ind.

Det vil sige, at fisken, modsat hvis sneglen bruger en harpun, ikke holdes fast. Sneglen venter til gengæld tålmodigt, nogle gange i flere timer, før den endelig spiser fisken. I den tid kan sneglen ’mærke’, hvilken fisk den har forgiftet, og ignorerer fuldstændig andre fisk, der måtte svømme forbi.

Giftstoffer i stride strømme

Keglesneglene hedder på engelsk ’Cone snails’, og deres giftstoffer, afledt deraf, hedder ’conotoksiner’. Disse stoffer er peptider, altså meget små proteiner.

Det har den fordel, at de, ligesom alle andre proteiner i alle andre levende væsner, er kodet i DNA. Og alt, hvad der er kodet i DNA, kan udvikle sig gennem evolution til at tilpasse nye omstændigheder – i keglesneglenes tilfælde nye byttedyr.

Netop derfor er der så mange forskellige conotoksiner at kigge på. Ofte finder vi hundredvis af forskellige conotoksiner i hver snegleart. Og de mange forskellige toksiner gør utrolig mange forskellige ting.

Og det er virkelig interessant for os forskere, fordi det giver os et ret bredt sortiment af stoffer at udnytte.

I vores gruppe fokuserer vi lige nu på to ret forskellige typer conotoksiner: de første ligner insulin, mens de andre ligner et andet hormon i vores krop, som hedder somatostatin.

Insulin som våben – og bedre medicin?

Den første slags conotoksin er et insulinmolekyle, som kan nogle ting, vores nuværende insulin-medicin ikke kan.

Allerede tilbage i 2015 fandt Dr. Helena Safavi, lederen af vores forskningsgruppe, ud af, at en bestemt snegl, Conus geographus, producerede insulin i dens gift.

For bedst at behandle diabetikere har vi brug for tre typer insulin: Noget meget langtidsvirkende, noget meget hurtigvirkende, og noget ’midt i mellem’.

Vi kan lave det langsomme, og det ’midt i mellem’, men ikke noget rigtig hurtigtvirkende.

Og det er her keglesneglens insulin er så interessant: Det er nemlig lige præcis, hvad den kan. Den er lavet til at virke hurtigt. Det er noget medicinalindustrien har prøvet – uden held – at lave i årtier.

Men keglesneglen har altså haft millioner af års udvikling og evolution til at løse dette problem – og det prøver vi at udnytte i vores forskningsgruppe.

Smertestillelse uden afhængighed

Den næste gruppe af conotoksiner, vi arbejder med, ligner lidt et andet hormon, vi har i kroppen, som hedder somatostatin. Det har mange forskellige funktioner, men det mest interessante for vores forskningsgruppe er dog, at det har en effekt på smerte og inflammation.

I 2012 var min kollega, Bea, på en fisketur ved Cebu, en ø centralt i Filippinerne. Her fandt hun nogle keglesnegle som levede på cirka 250-1.250 meters dybde.

Disse snegle er de første, man har opdaget, som bruger den langsomme jagtstrategi (den med kanylen). Og faktisk var Bea den allerførste i verden til at opleve denne strategi.

Netop denne lidt underlige måde at jage på blev startskuddet for det projekt, vi netop har publiceret. For med den ny jagtstrategi kunne vi sandsynligvis også finde nye conotoksiner med nye virkningsmekanismer, og dermed ny potentiel medicin.

Ved at se på, hvordan giften fra disse nye snegle virkede i mus, kunne Bea isolere det rene stof, som stadig havde en effekt, kaldet Ro1 (opkaldt efter at være det første stof, de isolerede fra sneglearten C. rolani).

Dette stof viste sig at aktivere nogle bestemte receptorer i mennesker, som man vidste var interessante i forbindelse med smerte og inflammation.

Faktisk viste det sig efterfølgende, at dette stof kunne reducere smerte lige så godt som morfin og endda virke i længere tid.

Fordi Ro1 virker ved at aktivere nogle helt andre receptorer end opioider, håber vi, at stoffet kan omgå alle de uheldige effekter af opioiderne, som for eksempel den kraftige afhængighed, der har været meget fokus på i de senere år, især i USA.

Hvad så nu?

Nu er du – forhåbentlig – blevet lidt nysgerrig på, hvor vores forskning er på vej hen.

Lige nu arbejder vores gruppe på disse to overordnede projekter, insulin og de smertehæmmende stoffer.

Den ene del af gruppen arbejder på at udvikle hybrider af conotoksin-insulin og menneskets egen insulin – altså at lave nye insulin-molekyler, som har de bedste egenskaber fra begge verdener.

Den anden del af gruppen, heriblandt jeg selv, arbejder på at videreudvikle de smertestillende conotoksiner. Den smertestillende effekt kommer nemlig, når conotoksinet virker på én bestemt receptor, men der er fem forskellige receptorer i samme familie. Derfor skal vi sikre at den ’rammer rigtigt’, ellers kan vi risikere at lave et stof med rigtig mange bivirkninger.

Desuden arbejder vi på at udvikle metoder til at finde endnu flere nye stoffer med potentiale som lægemidler. Det er nemlig utrolig svært at se på et nyt conotoksin og forudsige hvilken effekt, den kunne have i mennesker. Vi prøver derfor at udvikle nye computer algoritmer til at hjælpe os med dette.

Med hvad vi indtil nu har fundet af conotoksiner med overraskende effekt på mennesker, tror vi, der er stor sandsynlighed for, at der findes mange flere, som kan hjælpe os med at bekæmpe de sygdomme, menneskeheden døjer med. Og dem vil vi finde.