Smuk snigmorder rummer nøglen til ny diabetesmedicin

Fra den smukke, meget giftige, tropiske havsnegl, Conus geographus, har danske forskere opdaget en ultrahurtig insulin, der potentielt kan blive til ny medicin til sukkersyge patienter.

Sidste år viste molekylærbiolog Helena Safavi-Hemami, post-doc. ved Biologisk Institut, Københavns Universitet, sammen med kolleger, at sneglen – som i sagens natur bevæger sig yderst mageligt – formåede at fange små hurtige fisk vha. et yderst usædvanligt mordvåben: Insulin.

Den bruger insulinet til at give fiskene insulinchok, så de går i en slags koma og ikke kan svømme væk.

»Der er mennesker, som har begået mord med insulin, faktisk er der er skrevet en hel bog om insulin-mordere, men ingen havde set det før i naturen,« fortæller Helena Safavi-Hemami.

LÆS OGSÅ: Ny opfindelse kan gøre sukkersygemedicin mere sikker

Men det var kun begyndelsen, for nu har forskerne set nærmere på sneglens gift-insulin og opdaget, at sneglene har begået en bedrift og skabt noget, kemikere forgæves har forsøgt i årtier: En ultrahurtigtvirkende insulin.

»Det her kan vise os, hvordan man kan designe en ny klasse af hurtigtvirkende insulin, som kan hjælpe mennesker med diabetes,« siger Helena Safavi-Hemami.

Studiet er netop offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Nature Structural & Molecular Biology.

Keglesnegle er havets medicinskabe

Conus geographus er en af 6-700 forskellige arter af keglesnegle, som er vidt udbredt i tropiske have. Udover deres smukker skaller er de er mest berømte for deres utroligt komplekse giftstoffer.

»Det varierer fra art til art, men de har ca. 200 komponenter i deres gift, som er blandt de mest mangfoldige i verden af gifte,« siger Helena Safavi-Hemami.

Hendes kollega professor Baldomero Olivera ved University of Utah, USA, var den første, der så potentialet i keglesneglene som ‘havets medicinskabe’.

For tre årtier siden isolerede han et giftstof med smertestillende egenskaber, og hans arbejde har bl.a. ført til et stærkt smertestillende lægemiddel (Prialt), der er 1.000 gange så potent som morfin, og overraskende nok ikke giver de samme afhængighedsproblemer.

De stadig masser af ukendte komponenter i sneglenes gift, og det var under en søgning efter nye giftstoffer, at Helena Safavi-Hemami faldt over gift-insulinet.

LÆS OGSÅ: Mavefedt rasler af diabetikere efter kortvarig hård træning

Stofskiftet hos fisk og mennesker er ret ens

»Snegle har normalt meget forskelligt insulin fra os mennesker, men det her insulin er mere lig menneske- og fiskeinsulin end snegleinsulin. Så sneglene har specifikt udviklet det til at ramme fiskene,« forklarer Helena Safavi-Hemami og peger på, at insulin er et evolutionært meget gammelt protein.

»Vi mennesker er ikke så forskellige fra fisk, når det gælder stofskiftet, så når sneglene har udviklet noget, der specifikt er målrettet fiskens stofskifte, kan det også være vigtigt for os,« siger hun.

Og sandt nok, når forskerne har testet gift-insulinet, viser resultatet, at det også kan aktivere menneskets insulin-receptor, omend det ikke er så potent som vores eget insulin.

LÆS OGSÅ: Vigtig diabetes-opdagelse kan give bedre behandling

Sneglens insulin er ultrahurtigt

Men det mest interessante er, at gift-insulinet er en meget kort version på blot 43 aminosyrer (byggesten) mod vores insulins 51, og forskerne kunne ikke rigtig forklare hvorfor.

Safavi-Hemami’s kollega kemikeren Danny Chou havde dog en idé:

Måske var det så lille, fordi det var hurtigtvirkende.

Chou arbejder med at fremstille forskellige insulinversioner og havde bemærket, at gift-insulinet ikke bare er forkortet, men også forandret i en kritisk region, som normalt får to insulin molekyler til at klistre sammen.

Det hjælper med at pakke insulin i bugspytkirtlen, men det er også med til at gøre insulinet langsomtvirkende, fordi molekylet så at sige skal pakkes ud, før det kan aktivere insulinreceptoren.

I stedet har sneglen måske ’trukket sikringen’, så gift-insulinet er ladt og klar til virke øjeblikkeligt.

LÆS OGSÅ: Kaffe og te modvirker diabetes

Sneglen overgår kemikerne

Dette burde dog ikke kunne lade sig gøre, for kemikerne har længe forsøgt at fjerne netop ’klistre’-delen fra menneske-insulin, men hver gang de ændrer ved området, og specielt tre afgørende aminosyrer, ryger næsten hele evnen til aktivere receptoren.

Det nye studie viser, at keglesneglen ikke blot har ændret de tre aminosyrer, men hele række af aminosyrer i det kritiske område, så hvorfor virkede gift-insulinet alligevel?

For at få svar på den gåde allierede forskerne sig med australske eksperter i at ’fotografere’ proteiners rumlige strukturer vha. såkaldt røntgenkrystallografi – en metode til bestemmelse af krystallers opbygning.

Da de fik billederne tabte de nærmest kæberne på gulvet, for selv om byggestenene i keglesneglens aminosyrer var ændret dramatisk, var den rumlige struktur stort set identisk med menneske-insulin.

»Det er meget spændende og selv om vi ved rigtig meget om insulin, viser det, at der stadig er mange udfordringer med hensyn til at forstå insulin og dets funktion,« siger professor Knud Jørgen Jensen ved Kemisk Institut, København Universitet, som ikke har deltaget i det nye studie.

LÆS OGSÅ: Diabetes skal bekæmpes med ét sværd

Både hurtigt og langsomt insulin er vigtigt

Knud Jørgen Jensen forsker også i insulin og fortæller, at hans forskningsgruppe sammen med Novo Nordisk A/S tidligere har vist, at insulin fra marsvin heller ikke klistrer sammen.

Sjovt nok brugte de ikke den viden til at finde en hurtig variant, men en langsom variant.

Fra marsvinet lærte Jensen og kolleger nemlig detaljer omkring, hvordan insulin ’klistrer’, og siden har de udviklet en slags molekylær velcro-krog, som kan få medicin til at klistre sammen og frigives langsomt, lidt ligesom insulin.

Det viser sig, at både hurtigt og langsomt insulin er vigtigt for diabetespatienter, der typisk tager en langtidsvirkende basal insulin om morgenen, som giver et grundniveau af den insulin, man ikke selv er i stand til at lave.

Desuden tager patienterne en hurtigtvirkende insulin cirka en halv time før et måltid, så kroppen er klar til tackle den stigning i blodsukkeret, der kommer med maden.

LÆS OGSÅ: Ny diabetes-vaccine på vej

Snegle-insulin kan føre til ny medicin

Helena Safavi-Hemami håber, at principperne fra snegle-insulinet kan vise vejen til en ny insulin, der i stedet kan tages i forbindelse med måltidet.

»De nuværende insulin-analoger er 20 år gamle, og det her vil give os nye ideer til tackle problemet,« siger hun.

LÆS OGSÅ: Tynde og sunde kan også få type 2-diabetes

Dertil peger hun på, at et ultrahurtigt insulin f.eks. også kan redde liv i situationer, hvor blodsukkeret kommer faretruende højt op.

Der er lang vej endnu, men Safavi-Hemami ser to veje frem:

1. Dels ’lege lidt’ med at skifte nogle af snegle-insulinets byggeklodser ud, så insulinet binder bedre til menneskets receptor
   
2. Dels tage menneskeinsulin og prøve at gøre det lidt mere ’snegle-agtigt’ (dvs. hurtigt uden klisterdelen).

Havsneglene bugner af flere hemmeligheder

Hvad angår keglesneglene, er forskerne langt fra færdige med at studere de fantastiske kemikere, som gemmer på mange hemmeligheder endnu.

»Vi kender kun en tredjedel af komponenterne i havsneglenes gift. To andre kaldet ’søvnig-peptidet’ og ’doven-peptidet’ får mus til hhv. at falde i søvn og blive langsomme, og de er begge ved at blive udviklet til medicin,« siger Helena Safavi-Hemami.

LÆS OGSÅ: Immunforsvaret kan selv standse type 1-diabetes

I videoen nedenfor kan du se, hvordan det foregår, når havsneglen fanger sit bytte.