COVID-19: Kroppens sukkermolekyler er en del af problemet, men måske også løsningen

Coronavirussen har spredt sig over hele verden, og i store dele af verden er samfundet, som vi kender det, gået i stå.

Samtidig er forskningsverdenen gået sammen i et koordineret forsøg på at udvikle vacciner og anden behandling hurtigere end nogensinde før.

Vi er en lille gruppe danske forskere fra Københavns Universitet, der siden 2018 har arbejdet på University of California i San Diego.

Vi har brugt coronatiden på at prøve at forstå, hvordan virussen inficerer vores celler, og hvad der gør netop denne virus så smitsom og farlig.

Ved at undersøge dens mekanisme kan vi bedre designe behandling skræddersyet til denne virus og til de virusser, der vil opstå i fremtiden.

Coronaens vej gennem sukkercellerne

Vi er ikke virologer. Vi forsker derimod i menneskets komplekse kulhydrater, og hvordan de påvirker kræftudvikling og diverse andre sygdomme.

Men da COVID-19 nåede til Californien i marts, lukkede vores laboratorier ned.

En rapport fra England foreslog, at virussen måske bruger vores sukkermolekyler som adgang til at inficere vores celler.

Derfor fik vi sammen med en stor gruppe af amerikanske forskere speciel tilladelse til at gå i laboratoriet for at undersøge, hvorvidt dette var tilfældet og lede efter en behandling.

Det foreløbige resultat af vores arbejde har vi netop fået udgivet i et studie i tidsskriftet Cell.

Helt kort fandt vi ud, at virus ikke kun har brug for proteinet ACE2 for at trænge ind i og gøre skade på vores celler.

For overhovedet at komme frem til ACE2, har coronavirussen nemlig brug for en guide i form af et sukkermolekyle på celleoverfladen.

Faktisk er dette sukkermolekyle involveret i at aktivere virus til at binde ACE2. Hvis vi kan stække den forbindelse, kan vi forhindre virus i at inficere vores celler.

Vores resultat bygger på vores undersøgelse af isolerede celler i laboratoriet - næste skridt er at undersøge det på mennesker.

\ Læs mere

Russisk corona-vaccine mangler de vigtige fase 3-forsøg, som viser, om vaccinen virker og er sikker

Virussen kan ikke leve uden os

Vi har hørt meget om virus det sidste halve år. Men hvad er en virus rent faktisk? Hvad, de fleste måske ikke ved, er, at en virus teknisk set ikke er anset som en levende organisme.

En virus er, hvad vi kalder en obligatorisk intra-cellulær parasit, hvilket betyder, at den er helt afhængig af at komme ind i vores celler for at overleve og sprede sig.

Den lever igennem os.

Uden dette er det bare en partikel med RNA eller DNA. Derfor er det vigtigt at finde ud af, hvordan virussen kommer ind i vores celler, fordi med den viden kan vi udvikle behandling til at blokere dens indgang.

Det er netop det, vi har søgt svaret på.

Siden januar har vi vidst, at virussen bruger et protein på dens overflade, kaldet spike-protein, til at binde et af vores proteiner, kaldet ACE2, for at inficere vores celler. Derfor har mange forskere forsøgt at udvikle behandling til at blokere virussen fra at binde ACE2.

Det står dog også klart, at ACE2 ikke alene kan forklare, hvordan virussen får adgang til diverse organer.

\ Læs mere

Lynguide: Sådan gennemskuer du lødigheden af studier om sundhed og COVID-19

Stort set ingen infektion uden sukker

Vi har alle i vores skolegang set billeder af cellemembraner, der består af en blanding af lipider og proteiner.

Hvad, vi ikke nødvendigvis har fået forklaret, er, at alle celler er dækket af et tykt lag af komplekse kulhydrater.

Dette er ikke det sukker, du finder i dit wienerbrød eller pasta, men en masse forskellige og unikke sukkermolekyler, som har en rolle i næsten alle cellens funktioner og er afgørende for, hvordan cellen interagerer og kommunikerer med dens omgivelser.

Alt, herunder en virus, der vil binde til et protein på celleoverfladen, skal først igennem dette tykke lag af sukkermolekyler.

Man kan tænke på det som en fugl, der skal igennem den tykke skov for at finde orme i skovbunden.

Det er derfor ikke overraskende, at mange patogener, virusser, bakterier og parasitter har tilpasset sig til først at kunne binde sig til disse sukkermolekyler, som så ’guider’ dem igennem sukkerskoven, hvor de finder deres nye bindingspartner (her ACE2) i skovbunden.

Det er sandt for alt fra den klassiske influenzavirus til malariaparasitten. Faktisk kan man næsten sige, at der ikke kan være nogen infektion uden en eller anden form for sukker-interaktion.

\ Læs mere

Kæledyr? Mad? Sex? Få styr på, hvordan ny coronavirus smitter

Uden heparansulfat kan virussen ikke inficere

Hvilket leder os tilbage til vores forskning. Vi arbejder med en særlig gruppe af sukkermolekyler, kaldet glycosaminoglykaner.

Disse består af lange kæder af sukkerenheder, der kan række langt ud fra celleoverfladen og udgør en stor del af den såkaldte sukkerskov.

I marts startede vores arbejde med hypotesen, at coronavirussen bruger heparansulfat (en type glycosaminoglykan) til at binde cellen og blive præsenteret til ACE2 før dens transport over cellemembranen.

Heparansulfat er altså coronavirussens guide gennem den tykke sukkerskov på celleoverfladen. Herpå skifter virussen ’bindingspartner’ og får ACE2 til at føre sig over cellemembranen og ind i selve cellen.

I vores studie fandt vi ud af, at når vi fjernede heparansulfat fra celleoverfladen, kunne virussens spike-protein ikke længere binde til cellen, hvilket forhindrede infektion.

Virus manglede simpelthen sin guide – eller sin wingman, som skulle præsentere den for ACE2.

ACE2 er derfor stadig vigtig.

I en række forsøg viste vi, at både heparansulfat og ACE2 er strengt nødvendige for, at virussen kan inficere. De er derfor co-receptorer, der virker i en co-afhængig mekanisme.

Uden guidning fra heparansulfat, når virus ikke frem til ACE2. Og uden ACE2 kan virus ikke trænge ind i vores celle og gøre skade.

Ved brug af højopløsnings-mikroskopi kunne vi vise, at når virussens spike-protein binder til heparansulfat i cellens sukkerlag (sukkerskoven), aktiverer det spike-proteinet til at binde til ACE2.

Dette redefinerer infektionsmekanismen, som vi har forstået den siden januar, og betyder, at uden heparansulfat kan virussen faktisk slet ikke inficere.

\ Læs mere

Skridt for skridt: Sådan smitter ny coronavirus

Vigtig viden til at neutralisere virussen

En interessant ting om heparansulfat, der kan virke forvirrende for ikke-kemikere, er, at dets struktur varierer enormt fra celle til celle.

Vi undersøgte derfor, om den specifikke struktur af heparansulfat i forskellige organer kunne give indsigt i, hvordan virussen spreder sig i kroppen.

Vi fandt ud af, at virussen bandt sig bedst til heparansulfat fra lungerne.

Det betyder sandsynligvis, at coronavirus binder til en bestemt struktur af heparansulfat i lungerne, og det er denne binding, der tillader virussen at komme igennem cellens sukkerlag og aktivere spike-proteinet til at kunne gribe ACE2.

Når først ACE2-bindingen er opnået, kan virus trænge ind i og inficere cellen.

Og hvorfor er det vigtigt at vide?

Ved at forstå mekanismen kan vi udvikle behandling til at neutralisere virussen og dermed blokere dens infektion.

\ Læs mere

Kan gamle vacciner mod polio og tuberkulose bruges som våben mod ny coronavirus?

En ’lokkedue’ kan blokere infektionen

Mange forskergrupper har fokuseret på at blokere interaktionen med ACE2 (se f.eks. her).

Vi viser i vores arbejde, at vi kan blokere infektion ved at fjerne heparansulfat fra celleoverfladen eller ved at tilsætte andre sukre, der ligner heparansulfat, som ’optager’ virussen og forhindrer den i at binde til cellen.

Man kan kalde det en såkaldt ‘lokkedue’-tilgang. Vi lokker virussen til at binde sig til frit sukker, som ikke er tilknyttet en celle.

Effekten er, at virussens spike-protein er ‘optaget’ af vores sukker lokkedue og derfor ikke kan binde til heparansulfat på den celle, den vil inficere. Derved kan den ikke blive guidet gennem sukkerskoven og hen til ACE2.

Nok så vigtigt er det, at den lokkedue, vi har brugt, er et af de mest brugte præparater på verdensplan. Vores lokkedue kaldes heparin, er en form for heparansulfat og bliver brugt som blodfortyndende medicin verden over.

Det er med andre ord et sikkert og gennemprøvet stof.

Vi viste også, at en række andre relaterede sukkermolekyler kunne bruges til at blokere virusinfektion. Da mange af disse også allerede bliver brugt i klinikken, kan man potentielt hurtigt teste det i patienter med COVID-19.

En anden mulighed er at fjerne heparansulfat fra celleoverfladen, så det ikke kan bruges af virussen.

Vi arbejder på højtryk med at teste begge muligheder.

\ Læs mere

Kapløb om vaccine mod coronavirus: Disse tre vaccineteknologier kan muligvis løse coronakrisen

Skal testes på mennesker

Det er vigtigt igen at pointere, at vores arbejde er lavet på isolerede celler i et laboratorie. Det er vigtigt også at teste vores hypotese i mennesker.

Først der kan vi med sikkerhed vide, om behandling vil virke. Vi håber selvfølgelig, at dette kan ske snart.

Men ved at blive klogere på, hvordan COVID-19-infektion af vores celler præcis foregår, har vi åbnet et nyt forskningsområde for udvikling af behandling.

At virus har brug for både heparansulfat og ACE2 for at gøre skade er en indsigt, der vil have direkte effekt på udvikling af alle typer corona-behandling, fra vacciner til blokering af ACE2.

\ Læs mere

Trump får de nyeste behandlinger: Her er, hvad vi ved om corona-medicin

\ Læs mere

Dyster fremskrivning: Flere børn vil dø af corona-restriktioner end det totale antal corona-døde lige nu