Berømt Alzheimer-forskning anklaget for manipulation – skal vi omskrive lærebøgerne om sygdommen?

Noget tyder på, at noget ikke er helt, som det skal være, i et meget indflydelsesrigt Alzheimer-studie fra 2006.

Studiet har spillet en væsentlig rolle i vores forståelse af den neurodegenerative sygdom, og resultaterne har medført, at der er blevet kanaliseret milliarder af dollars ind i forskning af mulige kure mod sygdommen, der tager udgangspunkt i studiets resultater.

Resultater, der måske er blevet manipuleret med.

Det viser en omfattende undersøgelse, som det videnskabelige tidsskrift Science har foretaget og netop offentliggjort.

Mange forskere betragter studiet som et af de vigtigste vidnesbyrd for Alzheimer-forskningens dominerende teori om, hvorfor sygdommen opstår. Men nu, hvor der er sået tvivl om studiets troværdighed, er teorien kompromitteret, vurderer Science.

Store udenlandske medier har skrevet om de spørgsmål, sagen rejser:

• Er alle de penge, der er blevet pumpet ind i at forfølge teorien for at finde en kur mod Alzheimer’s, blevet brugt forgæves?
• Har forskerne spildt deres tid med at prøve at udvikle medicin på baggrund af fup-studier?
• Er det værd at forske i teorien fremover?

En dansk demensforsker nuancerer sagen, for det er ikke sort-hvidt. Manipulationssagen styrter ikke videnskabens grundlæggende teori om Alzheimers sygdom i grus. Men der er ingen tvivl om, at anklagerne skal tages alvorligt, mener han.

»Vi er ikke helt oppe på de store klinger, men jeg synes bestemt ikke, at det er en ubetydelig sag. Man kan godt være bekymret for, at det anklagede studie har ført til spild af tid og forskningsmidler,« siger Kristian Steen Frederiksen, som er overlæge og leder af den kliniske forskningsenhed på Nationalt Videnscenter for Demens på Rigshospitalet.

I denne artikel folder vi sagen om mulig manipulation ud og lader tre danske forskere drøfte det spørgsmål, sagen rejser: Hvis anklagerne holder vand – er det, vi troede, vi vidste om Alzheimer, så forkert?

Studie kom med forklaring på, hvorfor Alzheimer opstår

Lad os starte med anklagerne.

Kort fortalt viser Science’s undersøgelse, at der er grundlag for stærk mistanke om, at der er blevet manipuleret billeddata i adskillige videnskabelige artikler, den franske forsker Sylvain Lesné står bag.

Herunder i en videnskabelig artikel fra 2006, som flere – både forskere, sundhedsinstitutter og medicinalfirmaer internationalt – har anset som et af nøglebeviserne for en af forskningsfeltets grundlæggende teorier.

I studiet fra 2006 påstod Sylvain Lesné og medforfatterne, at det var lykkedes dem at finde en meget sandsynlig årsag til de hukommelsesproblemer, der opstår hos mennesker med Alzheimer.

Resultatet lovede godt for muligheden for at finde en kur mod den gådefulde sygdom, som 50.000 danskere lider af, og som er den syvende mest udbredte dødsårsag i verden. Det skaffede studiet en plads i det prestigefyldte tidsskrift Nature.

Efter sigende var det lykkedes forskerholdet at isolere en variant af proteinet beta-amyloid, der kaldes Aβ*56 (udtales amyloid beta stjerne 56), og at sprøjte små stykker af denne variant – oligomerer – ind i hjernen på rotter. Rotterne udviklede efterfølgende hukommelsestab lig det, man ser hos mennesker med Alzheimer’s sygdom.

»Studiet viste angiveligt, hvordan beta-amyloid kan være skadeligt for hjernen. Det havde videnskaben ikke afdækket før, men nu kunne Lesné vise, at en særlig form for amyloid påvirkede hukommelsen hos rotter,« siger Kristian Steen Frederiksen.

Den manglende brik i det neurobiologiske puslespil

Studiet gav støtte til den teori, som Alzheimer-forskere kalder amyloidkaskade-hypotesen. Den har eksisteret længe inden, Lesnés studie blev udgivet og går lidt forsimplet ud på, at proteinet beta-amyloid spiller en rolle i udviklingen af Alzheimers sygdom.

Meget forskning har dokumenteret, at amyloid klumper sig sammen mellem nervecellerne i hjernen på Alzheimer-patienter. Derfor har mange Alzheimer-forskere længe troet, at proteinet på en eller anden måde er indblandet i den proces, der skaber hukommelsesproblemer og dræber celler i hjernen på sygdommens ofre.

Men inden Lesnés studie var det ikke lykkedes nogen at finde fældende beviser for, at det virkelig er beta-amyloid, der er skyld i Alzheimer.

Da Lesnés forskerhold i 2006 kunne vise en tydelig sammenhæng mellem, at rotterne fik sprøjtet beta-amyloid ind i hjernen, og at de lynhurtigt udviklede demens-symptomer, var »resultatet det ‘missing link’, forskerne havde manglet for at kæde amyloid sammen med udviklingen af demens,« vurderer Kristian Steen Frederiksen.

Derfor fik studiet stor opmærksomhed. Lesnés studie gjorde – som Nature formulerede det i en artikel, da studiet lige var udkommet – Aβ*56 til »den hovedmistænkte« i udviklingen af Alzheimer.

Derfor er studiet siden udgivelsen blevet citeret i omkring 2.300 videnskabelige artikler. Det amerikanske nationale sundhedsinstituts årlige finansielle støtte til studier mærket ‘amyloid’, ‘oligomer’ og ‘Alzheimer’ er ifølge Science også steget fra cirka nul dollars i 2006 til 287 millioner dollars sidste år.

Stor undersøgelse sår tvivl om hundredevis af billeder

Nu har tidsskriftet Science offentliggjort resultatet af en seks måneder lang undersøgelse, hvor ledende billedanalytikere og Alzheimer-forskere har gennemgået Sylvain Lesnés forskning.

Resultaterne drager tvivl om hundredevis af billeder, hvoraf mere end 70 kommer fra Lesnés videnskabelige artikler, skriver Science om deres undersøgelse.

Science’ undersøgelsesgruppe har fundet stærke tegn på, at mange protein-strenge, der viser øgede niveauer af proteinet Aβ*56 hos rotter, er blevet duplikeret.

De lader til at være blevet ændret, så det ligner, at gnaverne har dannet mere Aβ*56 i takt med, at deres demens tager til.

»Det er et fremtrædende studie, som selvfølgelig ikke burde kunne give anledning til den her slags anklager,« siger Bente Finsen, der laver biomedicinsk grundforskning i Alzheimer – blandt andet i dyremodeller som dem, der er blevet brugt i Lesnés studie fra 2006 – og har sat sig ind i sagen.

Videnskab.dk’s hjerneprojekt Brainstorm har kontaktet Sylvain Lesné for at spørge ham ind til anklagerne og har fået svar fra den PR-ansvarlige ved University of Minnesota i USA, hvor Lesné er ansat:

»Universitetet er bekendt med de spørgsmål, der er rejst angående visse billeder brugt i fagfællebedømt forskning forfattet af universitetets fakultets-stab Karen Ashe og Sylvain Lesné. Universitetet vil følge sin procedure med at gennemgå de spørgsmål, der er blevet rejst. På nuværende tidspunkt kan vi ikke give nogen yderligere information,« skriver Jake Ricker, leder af universitets PR-afdeling, i en mail til Brainstorm.

\ Læs mere

Nej, Alzheimer er ikke en naturlig del af at blive gammel

Skal dominerende teori forkastes?

Før der kan komme et endeligt svar på, om Lesné har fusket med sine resultater fra 2006, skal udgiveren Nature gennemgå studiets komplette datasæt – inklusive upublicerede bilag, som Science’ undersøgelsesgruppe ikke har haft adgang til.

En så omfattende gennemgang kan tage månedsvis, og mens Alzheimer-forskere, sundhedsinstitutter, medicinalfirmaer, læger og måske også enkelte privatpersoner, der har sygdommen inde på livet, venter på svar, står et spørgsmål tilbage:

Hvis der virkelig er blevet manipuleret med resultaterne, ryster det så amyloidkaskade-hypotesen? Den grundsøjle, som forskere har arbejdet ihærdigt med i tre årtier?

Den første forsker, Brainstorm har stillet det spørgsmål, er Kristian Steen Frederiksen. Han mener ikke, at sagen »for alvor skubber til amyloidkaskade-hypotesen eller den viden, der understøtter den.«

Den forskning, der handler om den særlige type af amyloid – Aβ*56 – Lesné og hans kolleger har undersøgt, er sandsynligvis en blindgyde, som har ført til spildte forskningsmidler.

Det er nemlig aldrig er lykkedes andre forskere end Lesnés gruppe at isolere Aβ*56 for at kunne undersøge dets effekt i forsøgsdyr, og det er alarmerende. Men selve grund-idéen om, at amyloid spiller en rolle i Alzheimer, skal ikke lægges i graven, lyder det.

Anden amyloid-forskning har leveret fine resultater

Selvom Lesnés studie har været et stærkt belæg for, at beta-amyloid spiller en rolle i Alzheimer, må vi ikke glemme, at studiet som nævnt har fået en masse andre forskere til at undersøge beta-amyloid.

Og at det har givet flere gode resultater, der er i amyloid-teoriens favør, lyder det fra Kristian Steen Frederiksen.

Den mest overbevisende evidens kommer fra patienter med den arvelige form for Alzheimer, der kaldes autosomal-dominant Alzheimers sygdom, vurderer han.

Det er en helt særlig form for Alzheimer, hvor sygdommen går i arv, fordi der opstår mutationer i arvemassen. Her er det interessant, at de mutationer, forskerne kender, især sidder i det såkaldte APP-gen, der danner amyloid precursor protein (forkortet APP) – et slags forstadie til amyloid, der, når det bliver spaltet, danner amyloid. De andre kendte mutationer sidder netop i enzymer, der spalter APP.

»Det vil sige, at de mutationer, vi kender, som giver Alzheimers sygdom, allesammen sidder i gener, der koder for proteiner, vi ved, er meget tæt forbundet med produktionen af amyloid,« siger Kristian Steen Frederiksen.

Det er med andre ord meget tænkeligt, at mutationerne er skyld i en overproduktion af beta-amyloid, mener han.

\ Læs mere

Hvad ved vi om demens? Og hvad mangler vi at finde ud af?

Japanske Alzheimer-patienter har små amyloid-stykker i hjernen

En anden kendsgerning, der støtter amyloidkaskade-hypotesen, er, at der findes en japansk variant af den arvelige Alzheimer-type, hvor beta-amyloid ikke klumper sig sammen i hjernen på patienterne. De danner kun oligomerer – altså små stykker af amyloid.

»Patienter kan altså få Alzheimers sygdom, uden der er sket en ophobning af amyloid. Det peger for det første stærkt i retning af, at amyloid spiller en rolle i udviklingen af Alzheimer. For det andet, at oligomerer for nogle patienter er tilstrækkeligt til at forårsage sygdommen,« siger Kristian Steen Frederiksen.

Desuden lader amyloid til at være »giftigt« for hjernens celler, for hjerneskanninger viser, at Alzheimer-patienters nerveceller især dør i områder af hjernen, hvor der er aflejringer af amyloid, tilføjer han.

Alzheimerforskning har været for ensrettet

Brainstorm har også spurgt Poul Høilund-Carlsen, som forsker i PET-skanning ved forskellige sygdomme, herunder Alzheimers sygdom, hvordan han mener, at sagen om mulig manipulation påvirker amyloid-hypotesen.

Han er grundlæggende enig med Kristian Steen Frederiksen i, at amyloid sandsynligvis spiller en rolle ved Alzheimers sygdom på trods af sagen mod Lesné, som han kalder »alvorlig«.

Men sagen understreger, at der er usikkert, hvor direkte amyloid er indblandet i demens-symptomerne, og at forskningen i Alzheimers sygdom for længe har været for ensporet: Amyloid-hypotesen har fyldt for meget, lyder det.

»Amyloid-hypotesen skal nedgraderes kraftigt, indtil der findes mere direkte beviser for, at proteinet spiller en central rolle i udviklingen af Alzheimers sygdom. Der er næppe tvivl om, at amyloid har noget med sygdommen at gøre, men ingen ved med sikkerhed, om det er som årsag, virkning eller noget helt tredje,« siger Poul Høilund-Carlsen, som er professor ved Klinisk Institut på Syddansk Universitet.

Kontroversiel Alzheimer-medicin afvist i Europa

Allerede inden manipulationssagen hvilede amyloid-hypotesen på et for tyndt grundlag, mener Poul Høilund-Carlsen. For hypotesen er blevet undersøgt, siden den så dagens lys i 1990’erne, uden at det har ført til klar evidens, pointerer han.

»Det tungeste bevis imod hypotesen er, at den har hængt i luften i 30 år, mens tusindvis af forskere har undersøgt den med et enormt økonomisk rygstød uden at finde solid evidens,« siger Poul Høilund-Carlsen, som er tilknyttet Forskningsenhed for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin på Odense Universitetshospital og Syddansk Universitet.

Alzheimer-forskere har undersøgt hypotesen ved hjælp af dyrestudier og hjerneskanninger af mennesker. De har også prøvet at udvikle medicin, der fjerner amyloid i hjernen, for at se, om det mindsker demenssymptomerne. Men uden held.

Selv ved en af de arvelige former, som forekommer i Columbia og med stor gennemslagskraft giver anledning til Alzheimer-lignende symptomer allerede i 40-50 års alderen, har et netop rapporteret behandlingsforsøg med antistof været uden tydelig virkning, siger han.

»Det er en grund til at sige: Nu har vi brugt alt for mange penge på at forfølge amyloid-sporet uden at bevise noget. Det er tid til at bruge energien på en anden hypotese,« siger Poul Høilund-Carlsen.

Den Alzheimer-medicin, patienter får tilbudt i dag, rammer andre sygdomsmekanismer end amyloid. Den eneste undtagelse er Aduhelm, der som det eneste nye Alzheimer-lægemiddel i 13 år er blevet godkendt i USA. Det er det første nogensinde, der ifølge producenten virker ved at nedbringe koncentrationen af amyloid.

Godkendelsen er dog kontroversiel, fordi USA’s fødevare- og lægemiddelmyndighed FDA gennemførte den, selvom dens egen rådgivende komité anbefalede at afvise ansøgningen, da den ikke fandt det tilstrækkelig bevist, at Aduhelm faktisk lindrer patienternes symptomer.

Sundhedsmyndighederne i Europa har afvist at godkende Aduhelm.

Amyloid klumper også sammen i raske hjerner

Et andet faktum, der sår tvivl om amyloids rolle i Alzheimers sygdom, er, at amyloid-aflejringerne også findes i hjernen på mennesker uden sygdommen

Det har forskere fundet i flere studier. Blandt andet i et i tidsskriftet JAMA Neurologi fra 2018, hvor man har undersøgt hjernen på raske ældre. Ud af de 1.671 forsøgsdeltagere mellem 80 og 89 havde 43 procent beta-amyloid i hjernen.

Det vidner om, at amyloid-hypotesen skal skrues ned, mener Poul Høilund-Carlsen.

Når mange raske mennesker går rundt med amyloid i hjernen, understreger det, at årsagen til Alzheimer ikke kan koges ned til, om man har amyloid i hjernen eller ej. Det mener den tredje og sidste forsker, Brainstorm har spurgt, hvordan sagen om mulig manipulation påvirker amyloid-hypotesen.

»Folk uden Alzheimer kan godt kan have amyloid-ophobninger i hjernen. Derfor er forskerne i disse år snarere interesserede i, hvordan hjernen reagerer på de her klumper af amyloid, der dannes. Her tyder meget på, at vi reagerer forskelligt afhængig af vores gener,« siger Bente Finsen, der er professor ved Institut for Molekylær Medicin på Syddansk Universitet.

Forskning peger på, at der er genvarianter i flere immun-gener, som giver os en øget risiko for at udvikle Alzheimer, når der ophobes amyloid i hjernen. Hvis du kun har en af disse varianter, øger det måske ikke risikoen for Alzheimer nævneværdigt, men i kombination kan genvarianter i flere immun-gener gøre hjernen mindre modstandsdygtig.

Mutationer i immun-gener og den ændrede virkemåde af immunforsvaret i hjernen lader igen til at være forbundet med flere faktorer, herunder din livsstil, lyder det.

\ Læs mere

12 faktorer, der påvirker din risiko for at få demens – og som du selv kan gøre noget ved

Der foregår meget god forskning i amyloid

Den forskning, Bente Finsen henviser til, peger altså på, at Alzheimer ikke kan koges ned til et enkelt protein i form af beta-amyloid. Alligevel mener hun ikke, der er grund til at forkaste amyloid-hypotesen. Heller ikke i lyset af anklagerne af Lesnés studie.

»Det er et vigtigt studie, fordi det er publiceret i Nature og fordi fremtrædende Alzheimer-forskere har refereret det, men det er stadig kun et fragment af forskningen i beta-amyloid, så sagen betyder måske lidt mindre for feltet, end man kunne tro,« vurderer hun, og fortsætter:

»Det er klart, at vi efter 30 år stadig ikke har en behandling mod Alzheimer. Vi har heller ikke kunnet udvikle forebyggende tiltag mod Alzheimer, hvilket er meget deprimerende. Men jeg synes ikke, vi skal sige, at vi slet ikke vil have noget med amyloid-forskning at gøre længere.«

Da amyloidkaskade-hypotesen fik sit navn i et studie i 1992, troede forskerne, at amyloid spillede en meget entydig rolle i udviklingen af Alzheimers sygdom: At amyloid kickstarter processen, der får hjernecellerne til at dø.

Siden har amyloid-hypotesen udviklet sig i takt med, at nye resultatet har set dagens lys. Og i dag er mange forskere åbne for, at amyloids rolle i Alzheimer både kan være som hovedperson, bikarakter eller statist, det er et argument for at fortsætte amyloid-forskningen.

»Der foregår virkelig meget god forskning rundtomkring, og vi har lov at håbe, at vi over tid får muligheden for at sætte en stopper for Alzheimer. Det tror jeg selv på,« siger Bente Finsen.

Sagen om mulig manipulation bør dog minde Alzheimer-forskere og forskningsudvalg om at bevare den kritiske sans, huske nuancerne, og ikke lade sig forføre af entydige resultater, mener alle tre forskere, Brainstorm har talt med.

\ Læs mere

Depression kan øge risikoen for demens

\ Læs mere

Sådan spotter du fupforskning og pseudovidenskab