Forskere indsætter menneskehjerne i mus

På et laboratorium på Stanford Universitet i USA er det lykkedes forskere at fremavle en ny slags mus med et ’hul’ i hjernen.

’Hullet’ i musenes hjerner efterlader plads til at forskerne kan indsætte noget nyt: Små mini-hjerner skabt af celler udtaget fra mennesker.

»Transplantationen sker få dage efter, at musene er født,« udtaler professor Sergiu Pasca, som står i spidsen for forskningen på et online pressemøde, hvor Videnskab.dk deltager.

»Ved hjælp af et kirurgisk indgreb placerer vi dem (de menneskelige hjerneceller, red.) direkte i det tomme område i musenes hjerne.«

Hele fremgangsmåden er netop beskrevet i et nyt studie i det videnskabelige tidsskrift Nature, hvor forskerne argumenterer for, at musene med de menneskelige hjerneceller kan bruges som nye, forbedrede modeller til at undersøge sygdomme i hjernen – og potentielle nye behandlinger.

Selvom studiet udgør et teknologisk fremskridt, påpeger flere danske forskere, at de små mus i Stanford-laboratoriet også rejser store etiske spørgsmål.

»Lige nu er vi stadig langt fra en mus, som pludselig kan gå rundt og tænke som et menneske,« siger adjunkt Helle Bogetofte Barnkob, som selv arbejder med mini-modeller af hjernen i laboratoriet, til Videnskab.dk.

»Men man skal hele tiden tænke skridtet videre, og hvis de bliver ved med at gøre modellen bedre og bedre, er det svært at sige, hvor vi ender henne.«

Fanget i en musekrop?

Mickey Gjerris, som forsker i bioetik på Københavns Universitet, mener også, at studiet kalder på seriøse etiske overvejelser, som både vedrører mus og mennesker.

»Skrækscenariet er en menneskelig bevidsthed, som er fanget i en musekrop uden at kunne give udtryk for det,« siger han til Videnskab.dk.

»Hvordan vil du kunne teste, om det er tilfældet? Det kan vi ikke.«

Forskerne bag det nye studie påpeger selv, at de undervejs i deres eksperimenter har involveret både etikere, filosoffer, jurister og lignende og afholdt en etisk konference om deres musemodeller.

»Et afgørende argument satte spørgsmålstegn ved etikken i ikke at udføre forskningen, når mange hundrede millioner mennesker lider af neurologiske sygdomme, som i dag ikke kan helbredes, men som måske i morgen kan behandles takket være de behandlinger, vi opdager ved at bruge denne model,« siger studiets hovedforfatter, professor i psykiatri og adfærdsvidenskab Sergiu Pasca, i en pressemeddelelse fra Stanford Universitet.

Mere intelligente mus?

Det nye studie er blot endnu et trin i udviklingen af mus, som bærer rundt på hjerneceller udvundet af mennesker.

Allerede for 12 år siden fortalte en anden amerikansk forskergruppe eksempelvis til Videnskab.dk, at de havde sprøjtet hjerneceller fra menneskefostre ind i mus – og at det havde gjort musene mere intelligente.

»Man har transplanteret menneskeceller til musehjerner i årtier og brugt det til at studere forskellige sygdomme som for eksempel Parkinson,« siger Helle Bogetofte Barnkob, som er adjunkt på Institut for Biokemi og Molekylær Biologi på Syddansk Universitet.

»Men det nye og lidt vilde her er mængden og omfanget af de menneskelige celler i musenes hjerner.«

Årtiers forskning bag

Kimen til det nye studie blev lagt for mere end et årti siden, da forskeren Sergiu Pasca og hans kone, Anca Pasca, stod i spidsen for udviklingen af en slags mini-hjerner – også kaldet hjerne-organoider.

Mini-hjernerne blev skabt ved at tage prøver af menneskers hud. Hudcellerne blev omformet til stamceller – en slags celler, som kan programmeres til at udvikle sig til praktisk talt alle kroppens celler.

Herefter lykkedes det forskerne at få stamcellerne til at videreudvikle sig til hjerneceller og samle sig i tredimensionelle strukturer, som minder om små hjerner.

I dag er det almindeligt, at forskere rundt omkring i verden bruger den slags minihjerner – organoider – til forskning i hjernen og hjernens sygdomme.

Som Helle Bogetofte Barnkob selv har skrevet om i en artikel på Videnskab.dk får hun eksempelvis mini-hjerner udvundet af menneskeceller til at gro i sit laboratorium i Odense.

Mini-hjerne indsat i rotte

Men der er trods alt grænser for, hvad mini-hjerner i et kunstigt laboratoriemiljø kan lære os om vores komplicerede hjerne, lyder det fra hjernernes ophavsmand.

»Vi kunne ikke studere kompleks menneskelig adfærd i en petriskål,« påpeger Sergiu Pasca i pressemeddelelsen fra Stanford Universitet.

Derfor tog han i 2022 skridtet videre og indopererede sine mini-hjerner i en nyfødt rotte.

Rotten overlevede og integrerede mini-hjernen med de menneskelige celler i sin rottehjerne. Dermed bar rotten altså rundt på hjerneceller med genetisk materiale fra den person, som havde doneret sine celler til forskningen, påpeger Sergiu Pasca.

Men problemet var, at rottens egne hjerneceller og de menneskelige hjerneceller konkurrerede om pladsen i hjernen.

Da rottens hjerneceller udviklede sig meget hurtigere end de menneskelige hjerneceller, havde rottecellerne hjemmebanefordel i kampen om at erobre plads.

Personers unikke DNA bor i mus

Det er her, at det nye studie af mus med 'huller' i hjernen kommer ind i billedet.

For at løse problemet i rotte-forsøgene har forskerne i det nye studie skabt en ny type mus med rigelig plads til de menneskelige mini-hjerner.

Ved at manipulere musenes gener er det lykkedes forskerne at fremavle mus, som praktisk talt mangler hippocampus og hjernebarken – to essentielle dele af hjernen, som hos mennesker står for avanceret tænkning, sprog, hukommelse, følelsesliv og lignende.

»En af de første opdagelser, vi har gjort, er, at dyrene er overraskende velfungerende, selvom deres hjerner kun er halvt så store og mangler cirka 98 procent af hjernebarken og hippocampus,« siger Sergiu Pasca på et pressemøde.

Når musene mangler hjernebarken og hippocampus fra fødslen, står andre dele af hjernen parate til at overtage deres funktion, forklarer han.

I det nye studie har de fyldt tomrummet i hjernen, inden det blev overtaget af andre hjernedele.

Tomrummet har de udfyldt med en ny hjernebark, som er groet i deres laboratorium og udvundet fra menneskelige stamceller. Fra mennesker som vel at mærke har sagt ja til at lade deres egne celler og arvemateriale leve videre i mus, understreger Sergiu Pasca.

»Langt størstedelen af operationerne lykkedes,« lyder det i pressemeddelelsen fra Stanford University.

»Tre måneder efter det kirurgiske indgreb var mere end 90 procent af hjernebarkvævet i musenes hjerner, målt på volumen, menneskeligt.«

Hvad med musenes adfærd?

De menneskelige celler fik ifølge forskerne musenes adfærd til at ændre sig.

Musene med ’hullet’ i hjernen, der ikke blev udfyldt med menneskelige stamceller, havde tendens til en lettere usikker gang og besvær med at huske ting i nye omgivelser.

Til gengæld udviste musene med den transplanterede menneskelige hjernebark en mere normal adfærd, som mindede om adfærden hos helt almindelige mus.

»Det er ikke sådan, at musene med menneskelige celler pludselig kan noget vildt, som de ikke kunne før,« siger Helle Bogetofte Barnkob om forsøget.

»De ser ikke umiddelbart ud til at være blevet klogere, og når man ser på arkitekturen af deres hjernebark er den heller ikke organiseret helt rigtigt.«

»Derfor ville man heller ikke umiddelbart forvente, at de pludselig var blevet super kloge.«

Store hjerneceller opdaget

Til gengæld har forskerne opdaget, at de transplanterede musehjerner er begyndt at producere en særlig type hjerneceller, som forskerne kalder for Von Economo-nerveceller eller bare VEN.

Der er tale om temmelig store hjerneceller, som aldrig før er produceret i et laboratorium, og som normalt kun findes hos mennesker, menneskeaber og få andre store pattedyr.

Sergiu Pasca påpeger, at disse VEN-hjerneceller ser ud til at være reduceret i antal hos personer, som lider af en særlig type demens, som ofte opstår tidligt i livet – såkaldt frontallap-demens.

»Nu kan vi generere disse sjældne celler fra en rask person og studere dem i et levende dyr, der kan udvise adfærd, for at lære mere om, hvad de gør,« siger Sergiu Pasca i pressemeddelelsen.

»Eller vi kan udtage celler fra patienter med frontallap-demens – eller andre neuroligiske lidelser – og overføre den til mus, teste dyrene for cellulære eller kredsløbsmæssige tegn på adfærdsmæssige forstyrrelser og derefter teste potentielle behandlinger.«

'En besværlig vej at gå'

Spørger man Helle Bogetofte Barnkob er hun imidlertid ikke overbevist om, at musene med de transplanterede mini-menneskehjerner er den rigtige vej at gå for fremtidens hjerneforskning.

»Man kan ikke afvise deres argumenter om, at du kan se ting i musemodellen om hjernens netværk, blodtilførsel og kommunikationsveje, som kan være svære at efterligne i et laboratorium,« siger hun.

»Omvendt synes jeg, at det virker som en meget besværlig vej at gå.«

»Det positive ved humane hjerne-organoider, som gror i laboratoriet, er jo netop, at man kan undersøge hjernen uden at bruge forsøgsdyr. Så personligt vil jeg hellere arbejde på at gøre modellerne i laboratoriet bedre.«

For bioetiker Mickey Gjerris rejser det nye studie også »en række seriøse etiske spørgsmål.«

Ud over det helt generelle dyreetiske spørgsmål ved at udsætte dyr for »ret voldsomme eksperimenter« – fjerne deres hjerner og erstatte dem med nye – er han især bekymret for to etiske aspekter:

For det første vækker blandingen af arter – her mennesker og mus – ifølge Mickey Gjerris en psykologisk modvilje hos mange:

»Overskridelsen af grænserne mellem arter har altid gjort noget ved os. Vi finder det helt generelt foruroligende,« siger han.

For det andet finder han det problematisk, at vi ikke har mulighed for at teste, om der kan blive skabt en form for menneskelig bevidsthed i musens hjerne.

»Det er problematisk nok at udsætte mus for de her forsøg og adfærdstest, for mus har ligesom andre dyr også en form for bevidsthed. Men noget så alvorligt som risikoen for at skabe en menneskelig bevidsthed i en musekrop rejser et helt andet niveau af etiske spørgsmål,« siger Mickey Gjerris.

'Vi kender ikke grænsen'

De amerikanske forskeres etiske komite konkluderer, at den ikke ser en »velbegrundet måde at forstå disse eksperimenter på som skabelsen af organismer med menneskelignende adfærdsmæssige eller kognitive evner, der skulle give anledning til større etiske betænkeligheder.«

Men den vurdering har Mickey Gjerris svært ved at følge:

»Til det må jeg bare sige: Det kan de ikke vide. Der findes ingen sikker måde at teste musenes bevidsthed på. At komiteen ikke kan forestille sig det, siger mere om deres egen fantasi end om musenes niveau af bevidsthed,« siger han.

Helle Bogetofte Barnkob er ikke på nuværende tidspunkt bekymret for, at de amerikanske mus har fået menneskelig bevidsthed, fordi deres hjerne fortsat er en relativt simpel model – og fordi de ikke udviser nogen tegn på ændringer i deres adfærd.

Men hun er enig i, at jo mere avanceret musemodellen bliver – og jo større videnskabelig værdi den får – des større er risikoen for, at der en dag bliver skabt en mus med noget der minder om menneskelig bevidsthed.

»Der er virkelig forsket meget i bevidsthed, men det er super komplekst, og vi ved stadig ikke, hvordan det opstår,« siger hun.

»Derfor vil det også være meget svært at sige, hvornår man potentielt en dag er nået hen til et sted, hvor modellen er så avanceret, at der er mulighed for bevidsthed.«

»Vi kender ikke grænsen,« siger hun.