For 40 år siden vidste man stort set ingenting om årsagerne til den invaliderende hovedpine-lidelse migræne.
Man mente, at der ikke var noget fysisk galt med de mennesker – primært kvinder – der led af migræne.
»Migræne var den helt store joker dengang. Man kunne ikke finde noget som helst unormalt hos patienterne – heller ikke i hjernen,« siger professor Jes Olesen.
Så når patienterne søgte læge og fortalte om dunkende, uudholdelige smerter i hovedet, kvalme, opkast og synsforstyrrelser med flimrende, blinkende lys, fik de anbefalet hovedpinepiller og gik fra lægen med diagnosen ‘hysteri’.
I dag er Jes Olesen Overlæge ved Dansk Hovedpinecenter, som han selv har startet.
Den danske neurologiprofessor og Hovedpinecenteret er verdenskendt for banebrydende forskning i migræne.
Videnskab.dk er hoppet en tur i tidsmaskinen sammen med Jes Olesen, som sætter nogle ord på en glorværdig og prisvindende karriere.
Startede fra scratch
Vi starter fortællingen i slutningen af 1970’erne-start 80’erne, hvor Jes Olesen var i gang med at spore sig ind på den røde tråd i sin kommende forskerkarriere.
En karriere som i dag har resulteret i en række videnskabelige gennembrud, bedre diagnosticering og behandling af migræne, mere end 400 videnskabelige publikationer og et væld af priser – senest verdens største hjerneforskningspris Brain Prize.
Jes Olesen havde lavet doktor-disputats om hjernens blodgennemstrømning i 1974. Han var interesseret i at blive klogere på migræne.
Men hvordan kommer man i gang, når man starter fra scratch?
»Vi startede med at måle hjernens blodgennemstrømning under et migræneanfald, og der var der så at sige gevinst med det samme,« fortæller han.
Tidligere undersøgelser af migrænepatienter havde som nævnt ikke vist noget som helst unormalt, men de undersøgelser var lavet på patienter, mens de ikke havde migræneanfald.
\ Læs mere
Første forsøg gav pote
Når forskerne målte under et migræneanfald, opdagede de, at der sker et fald i den elektriske spænding i hjernebarken. Det skaber de synsforstyrrelser, mange migrænepatienter oplever med en lysende aura, der lægger sig over verden.
Faldet i den elektriske spænding breder sig ud over resten af hjernen og giver den uudholdelige hovedpine, som kommer efter auraen og kan vare op til fire dage hos de værst ramte.
Hjernen i sig selv kan ikke føle smerte. Men det kan den tynde hinde, som omgiver hjernen, og som er forbundet med blodkar, der forsyner hjernen med blod.
Da Jes Olesen målte blodgennemstrømningen under et migræneanfald, var det tydeligt, at der løb mindre og derefter mere blod til og i hjernen.
Den type forandringer kendes fra dyr og kaldes ”cortical spreading depression”. Det påvirker hjernehinden, og det gør ondt.
»Jeg fik virkelig ‘blod’ på tanden, fordi vi så resultater så hurtigt. Så jeg arbejdede med det i nogle år,« fortæller han.
Forskerne havde fundet noget af forklaringen på migræne. Men hvorfor opstod denne her spændingsændring i hjernen? Og hvorfor steg blodgennemstrømningen?
Gokartbane i Skotland
Svarene på de spørgsmål blev ikke fundet på en gokartbane i Skotland. Men det var på en gokartbane i byen Aviemore i det skotske højland i starten af 1970’erne, at Jes Olesen første gang mødte den unge, svenske ph.d. i farmakologi Lars Edvinsson.
Deres fælles forskningsindsats skulle siden være med til at opklare netop de spørgsmål.
Men dengang var de begge til en konference om hjernens blodgennemstrømning og konferencecenteret havde en gokartbane.
»Vi var tre hold: Et dansk, et svensk og et britisk, som kørte mod hinanden,« siger Lars Edvinsson.
»Han vandt,« konstaterer Jes Olesen tørt.
De fik dog talt sammen og opdagede en fælles interesse i migræne, blodcirkulation og signalveje. Og siden dengang har deres forskning gentagne gange flettet sig ind i hinanden og i kombination skabt ny viden om migræne.
Sammen med to andre migræneforskere modtager Jes Olesen og Lars Edvinsson i 2021 verdens største hjerneforskningspris Brain Prize.
Kranienerve frigiver signalstof
Rigtige levende mennesker har været omdrejningspunktet for Jes Olesens forskning, hvorimod Lars Edvinssons migræneforskning i højere grad har været laboratoriebaseret med dyreforsøg og forsøg med humane blodkar.
Alt det, der sker i hjernen (og i resten af kroppen for den sags skyld), sker, fordi cellerne får et signal om at gøre noget. Så når blodgennemstrømningen og den elektriske aktivitet i hjernebarken ændrer sig under et migræneanfald, er det, fordi cellerne får signal om, at de skal ændre sig.
Hvor kom det signal fra?
Gennem laboratorie- og dyreforsøg sporede Lars Edvinsson sig i løbet af 1980’erne ind på signalstoffet CGRP.
Forskerne fandt den refleks, som sættes i gang i et samspil mellem CGRP, hjernens hinder, hjernens blodkar, og den nerve som styrer ansigtet – den såkåldte trigeminovaskulære refleks.
Systemet sikrer, at blodkarrene i og omkring hjernen ikke pludselig trækker sig voldsomt sammen.
»Vi viste både i rotter, katte og aber, at CGRP findes i sensoriske nerver omkring blodårerne, og at det får blodårerne til at udvide sig, og det øger blodgennemstrømningen. Men på det tidspunkt var der ikke rigtig nogen, der gad lytte til mig og få undersøgt effekten i forhold til migræne,« siger Lars Edvinsson.
I starten af 1990’erne lavede han et studie med blod fra migrænepatienter med migræneanfald. En blodprøve fra armen og en fra halsen. Det viste, at mængden af CGRP var øget i halsblodet, men ikke i resten af kroppen.
Det ledte senere hen til flere studier, som viste, at under et migræneanfald bliver CGRP frigivet fra den kranienerve, som sikrer forbindelse mellem hjernen og musklerne i ansigtet.
Gav forsøgspersoner hovedpine og migræne
Man vidste altså:
- at blodgennemstrømningen i hjernen ændrer sig under et migræneanfald
- at signalstoffet CGRP får blodkar i hjernen til at udvide sig
- at patienter med migræne har forhøjet mængde CGRP i det blod, som er tæt på hjernen.
Herefter tog Jes Olesen sporet op og leverede svaret på et helt afgørende spørgsmål:
Giver frigivelse af CGRP migræne, eller giver migræne frigivelse af CGRP?
»Vi lavede nogle ret vigtige forsøg, hvor vi gav CGRP som indsprøjtning både til raske mennesker og til patienter med migræne. Og der viste vi, at CGRP giver hovedpine hos raske og udløser migræneanfald hos patienter med migræne,« fortæller han.
»Så var industrien interesseret,« fastslår Jes Olesen.
Nu var der nemlig et konkret mål for en behandling: Man skulle bremse CGRP.
I starten af 00’erne gik Jes Olesen i gang med at opstarte Dansk Hovedpinecenter, som i dag er verdens førende inden for behandling og forskning i migræne, hovedpiner og smerter.
I 2002 blev Lars Edvinsson inviteret til at være med i udviklingen af opstarten af dyreeksperimentelle laboratorier kaldet Forskerparken i Glostrup, som Jes Olesen havde fået sat i gang.
Indsprøjtning tog 10 minutter
Migræneforskningen havde fået et epicenter i Danmark, og eksperimenterne med en mulig behandling af migræne gik i gang.
Jes Olesen var med til at udvikle og teste de første effektive lægemidler mod migræne kaldet sumatriptaner.
De virker blandt andet ved at få blodkarrene til at trække sig sammen under et migræneanfald og på den måde lindre smerten.
Medicinen blev givet som indsprøjtning i en blodåre, og indsprøjtningen skulle gives over 10 minutter for ikke at risikere pludselige uventede bivirkninger.
»Det var min kollega Helle Iversen, der gav de her indsprøjtninger. Patienterne kom ind med migræneanfald for at deltage i forsøget. Jeg kan huske, Helle kom ind på mit kontor helt opstemt og fortalte, at hun havde stået og givet denne her indsprøjtning. Efter to minutter sagde patienten: ‘Nu forsvandt min dunken,’ og efter fem minutter var smerterne helt væk,« fortæller Jes Olesen.
Men triptanerne virker kun for lidt over halvdelen af patienterne, og de kan ikke forebygge migræneanfald.
Derfor arbejdede forskerne videre med CGRP, fordi de her så en mulighed for både at behandle og forebygge migræne.
Blokering af signalstof
Efter en lang række dyreforsøg, som viste, at dyrene ikke led overlast, hvis man blokerede virkningen af CGRP-signalstoffet, var forskerne i start-00’erne klar til at afprøve CGRP-blokering på mennesker.
Forskerne havde udviklet et stof, som bandt sig til de receptorer på blodkarrene, som modtog signal fra CGRP.
Receptorer er en slags modtagere på cellerne, som opfanger og sikrer reaktion på ganske bestemte signalstoffer. Er CGRP-modtageren blokeret, får cellen ikke signal fra CGRP, om at blodkarrene skal udvide sig.
Der var en ret stor bekymring for, hvad der kunne ske hvis man slukkede for aflæsningen af CGRP. Ville blodkarrene trække sig sammen, så der ikke kom nok blod ud til hjernen?
»Vi viste, at hjernens kredsløb ikke blev forstyrret, selv om man så at sige slukkede helt for CGRP « siger Jes Olesen.
Forklaringen er formodentlig, at hjernens kredsløb er så vigtigt, at andre signalstoffer tager over, hvis CGRP ikke aflæses.
Jes Olesen stod i spidsen for det forsøg, som dannede grundlag for udvikling af en helt ny type migræne-medicin baseret på blokering af CGRP.
I forsøget viste de, at blokering af CGRP lindrede migræne, og at det ikke havde bivirkninger.
Når Jes Olesen i dag ser tilbage på sine mere end 40 års migræneforskning, er der to øjeblikke, der står frem som de vigtigste:
Den dag forskerne lykkedes med at frembringe migræne.
Og den dag de fjernede migræne med en indsprøjtning.
Østrogen spiller ind
Forskningen har betydet, at migræne er gået fra at blive set som primært en psykisk betinget kvindesygdom, til at få status som det, det er: En neurologisk lidelse, hvor hjernens signalstoffer er forstyrret.
Tidligere troede man, at livmoderen spillede en vigtig rolle i migræne, fordi mange kvinder fik anfald i den periode, hvor de havde menstruation. Samtidig rammer sygdommen kvinder i langt højere grad end mænd. Tre ud af fire migrænepatienter er kvinder.
»Jeg har hørt om kvinder, der har fået fjernet livmoderen for at behandle migræne. Jeg er sikker på, det stadig foregår nogle steder i verden, men det er selvfølgelig en lægelig fejl,« siger Jes Olesen.
Forskerne har stadig ikke svaret på, hvorfor frigivelsen af CGRP stiger hos patienter med migræne, og heller ikke et komplet svar på, hvorfor sygdommen er mere udbredt blandt kvinder.
»Men vi begynder at få en større forståelse. For eksempel ved vi i dag, at de celler i hjernen, som indeholder CGRP og CGRP-receptorer, også indeholder østrogenreceptorer,« siger Lars Edvinsson.
De nerveceller, der har østrogenreceptorer og modtager besked fra østrogen om modning og frigivelse af ægget under menstruationscyklus, er altså de samme, som modtager besked fra CGRP, om at blodkarrene skal udvide sig, og at nervecellen skal aktiveres.
»Det, tror jeg, er forklaringen på, at langt flere kvinder end mænd har migræne,« siger Lars Edvinsson.
