Den 14. april 2003 kom vi et skridt tættere på at forstå rødderne til vores menneskelige arv:
Den første sekvens af det menneskelige genom blev offentliggjort, og en ny æra med moderne medicin og nye terapier var forventet.
Genomet er alt arvemateriale i en organisme – dit genom er, så at sige, ’opskriften’ på dig, men med en særlig twist, fordi opskriften udfolder sig dynamisk i løbet af livet, som om et afsnit i opskriften bliver slået til og fra.
Det viste sig dog, at bare det at få sekvensen var det mindste trin. Den virkelige udfordring var at afkode, hvordan genomet aktiveres, og hvordan det fungerer.
I de seneste 20 år er fokus således flyttet til at løse de mekanismer, der styrer aktiviteten eller inaktiviteten af bestemte dele af genomets lange sekvens - gener.
Disse mekanismer påvirkes ved arvelige sygdomme som fedme og type-2 diabetes og rummer dermed nøglen til i sidste ende at opfylde drømmen om den nye æra.
For at komme til bunds i dette har danske forskere nu slået sig sammen med det amerikanske Broad Institute i det nye Novo Nordisk Foundation Center for Genomic Mechanisms of Disease.
\ Om Forskerzonen
Denne artikel er en del af Videnskab.dk’s Forskerzonen, hvor forskerne selv formidler deres forskning, viden og holdninger til et bredt publikum – med hjælp fra redaktionen.
Forskerzonen bliver udgivet takket være støtte fra vores partnere: Lundbeckfonden, Aalborg Universitet, Roskilde Universitet, Syddansk Universitet & Region H.
Forskerzonens redaktion prioriterer indholdet og styrer de redaktionelle processer, uafhængigt af partnerne. Læs mere om Forskerzonens mål, visioner og retningslinjer her.
Har størstedelen af menneskets genom ingen funktion?
Det menneskelige genom er sammensat af 23 forskellige kromosomer. Kromosomer består igen af DNA-molekyler, og hvis de lå udstrakt efter hinanden, ville alle disse 23 kromosomers DNA-molekyler være 2 meter lange.
Det 2 meter lange genom findes i hver celle i et menneske, med undtagelse af de røde blodlegemer. Det giver masser af plads til gener.
Men der er dog kun omkring 30.000 gener i det menneskelige genom, så genomet er overraskende nok mere end 3.000 gange større end nødvendigt, da der er meget sekvens i genomet mellem gener.
Det første åbenlyse spørgsmål er således, om størstedelen af det menneskelige genom overhovedet har nogen funktion?
\ DNA bygger genomer, og proteiner bygger celler
DNA-basepar (Desoxyribonucleid acid) er byggestenene i genomet. Rækkefølgen af disse former genomets og genernes sekvens, som igen gemmer informationen, der bruges til at lave proteinerne.
Proteiner er til gengæld byggestenene i alle strukturer af celler og organer, men de kan også fungere som cellernes egne maskiner, som bidrager til for eksempel at producere energi.
Mutationer forårsager sygdomme – men hvordan?
Selvom genomet i cellerne er det samme, er det forskelligt hvilke gener, der aktiveres i forskellige organer (det vil sige i hjerne, immunsystem og så videre).
Fordi gener koder for specielle opskrifter på cellens byggesten, proteiner, og fordi forskellige celler, alt efter om der er tale om eksempelvis neuroner eller hvide blodlegemer, kræver forskellige byggesten, er forskellige gener aktiveret i forskellige celler.
Det andet åbenlyse spørgsmål er således, hvordan det samme genom gør det muligt for bestemte kombinationer af dets gensekvenser at blive aktiveret i forskellige celler og organer.
Med andre ord: Hvis genomet er det samme i alle celler, hvordan bliver gener så tændt og slukket forskelligt?
Et tredje spørgsmål er, hvordan mutationer i genomsekvensen uden for gener forårsager sygdomme.
Efter det første genom fulgte sekventering af mange flere, også fra patienter med arvelige sygdomme.
Håbet med det var at identificere mutationer, der ville afklare årsagen til deres sygdom, for mens mange mutationer påvirker genaktivering, ligger disse tit langt væk fra selve gensekvensen.
\ Hvad er mutationer?
Mutationer af genomet er ændringer af DNA-basepar i sekvensen, der opstår, når den genetiske information overføres fra den ene celle til den næste og fra en generation til den næste.
Enkelte mutationer i individuelle DNA-basepar kan for eksempel forårsage arvelige sygdomme som seglcelleanæmi eller cystisk fibrose.
Så vidt faktisk, at man troede, de var uden indflydelse.
Genomets hemmelige regulatorer
Svaret på disse tre spørgsmål kom fra opdagelsen af nye typer af sekvenser i genomet, som ligger i de store sekvensafsnit mellem generne.
Disse er ikke en del af de funktionelle kopier af gener, men bestemmer i stedet om et gen er aktiveret, altså duplikeret til en funktionel kopi.
På grund af deres særlige evne til at kontrollere og regulere individuelle gener blev disse sekvenstyper kaldt ’genregulerende elementer’.
Dette gav dog udfordringer med at identificere de relativt små regulatoriske elementer i genomets store sekvenshav mellem generne.
\ Om Genaktivering
Genaktivering, der også kaldes ekspression eller transkription, er processen, når man duplikerer sekvensen af et bestemt gen til en funktionel kopi. Det fungerer altså som en opskrift, man følger, for eksempelvis at bygge et bestemt protein.
Kopien ligner en transskription af en side eller et kapitel i en bestemt bog og indeholder alle de samme informationer som originalen, men kopien og originalen er fysisk adskilt.
For at forestille sig denne udfordring, kan man tænke på genomet som en bog med en sammenhængende linje af bogstaver.
Størstedelen af bogstaverne har ikke nogen betydning (sekvensen mellem generne og genregulerende elementer).
Midt i disse linjer af bogstaver opstår der dog individuelt meningsfulde ord (de genregulerende elementer).
Men at opdage disse ord er yderligere kompliceret af, at bogen er skrevet på et ukendt sprog, hvor både syntaks, grammatik og selv længden af ord er ukendt.
I denne sammenhæng kan mutationer forstås som stavefejl, der opstår ved kopiering af den sammenhængende række af bogstaver fra den ene bog til den næste - eller fra den ene celle til den næste.
Opgaven er så at identificere de genregulerende ord, forstå deres logik og forstå, om kombinationer af dem arbejder sammen om at aktivere gener - om de skaber funktionelt meningsfulde sætninger.
\ Læs mere
De to hovedtyper, der kan regulere gener
To hovedtyper af ’genregulerende elementer’ – eller ord, hvis vi skal blive i sammenligningen med bogen, der var svær at læse – kender vi.
De kaldes her ved deres engelske navne og hedder enhancere og promotere.
Promotere er DNA-sekvenser, der sidder i starten af et gen, og de er således ekstremt godt placeret i forhold til at aktivere eller inaktivere gener.
Promotere er dog ikke alene, da de for det meste er i tæt kontakt med de mere uhåndgribelige enhancere, som findes mere spredt i genomet.
Faktisk kan enhancere ikke kun være meget tæt på eller ekstremt langt væk fra promotere, de kan endda sidde i midten af sekvensen som sammensætter generne.
Uanset afstanden mellem et gen og dets aktiverende enhancer kan mutationer, ved at ændre enhanceres sekvens, forhindre den normale aktivering af disse gener – lige som en stavefejl ikke kun ændrer betydningen af et ord, men hele sætningen.
På denne måde er naturligt forekommende mutationer også et væsentligt værktøj til at lære om funktionen og mekanismen af genaktivering via enhancere. Hvis hele sætningens betydning går tabt, var ordet med stavefejlen bestemt vigtigt.
De svære enhancere
Vanskeligheden med hensyn til enhancere er nu tredobbelt:
- At kunne identificere dem, da dette stadig er meget udfordrende
- At forstå på hvilken måde enhancere kan aktivere det specifikke gen, de regulerer, på så lang afstand, som de kan
- At forstå, hvordan enhancere og promotere interagerer med hinanden
En hypotese er, at enhancere styrer, om et gen aktiveres i en celle eller ej, og promotere styrer styrken, hvormed genet aktiveres. Fremtidig forskning i genaktivering vil vise, om hypotesen holder.
Danske forskere i front
Et af de største initiativer til at løse disse forskningsspørgsmål er som sagt det nyligt dannede Novo Nordisk Foundation Center for Genomic Mechanisms of Disease. Centeret er bygget som et samarbejde mellem Broad Institute (MIT & Harvard) og forskere fra danske universiteter.
Formålet med centrets aktiviteter er at forstå genetikken bag og genreguleringen af almindelige men komplekse sygdomme, som fedme og type 2-diabetes.
Til dette vil der blive udviklet nye metoder til at indhente data, der finder sammenhænge mellem genetiske mutationer, genaktivering, enhancer-funktion og sygdommens forekomst.
Håbet er således ikke kun at forklare fundamentet for sygdommen, men også at forstå enhancer- og promoter-funktioner for endelig at forklare genregulering.
