Hvis vi kan knække koden til menneskets gener, kan vi måske udrydde sygdomme og fedme

Jeg har en god ven, lad os kalde ham 'Morten'. Han er desværre syg. Rigtig syg. Det har han været i over et år, og det bliver desværre ikke bedre.

Som læge vil jeg naturligvis gerne hjælpe ham.

Der er bare et problem: Hverken jeg eller den øvrige lægevidenskab kan finde ud af, hvad han fejler - og tro mig, vi har prøvet.

Vi har faktisk skannet hele hans genom, altså arvemassen.

Det er det bedste bud, videnskaben har på at finde svar på sjældne sygdomme, men lige meget hjalp det. Vi står med en såkaldt Morbus Mysticus Major-situation: Vi aner ikke, hvad der er galt.

Og han er stadig sengeliggende og kan dårligt sidde i mere end 15 minutter ad gangen.

Hvorfor giver genom-skanningen ikke svar?

Det vil jeg forsøge at besvare i det følgende, hvor jeg kommer ind på, hvad helgenom-skanninger kan og ikke kan bruges til – og hvad vi kan forvente os af fremtiden på det punkt.

Hvor langt er vi med at afkode menneskets genom i den daglige klinik?

Ét af de forskningsfelter, som jeg har ventet spændt på at læse nyt om, er netop afkodningen af vores genom. Det vil sige den analyse, som bestemmer den komplette DNA-sekvens af en persons arveanlæg – dét, man kalder en helgenom-sekventering.

Det var en sensation ud over det almindelige, da det for første gang lykkedes at afkode menneskets komplette sæt af gener - genomet – i begyndelsen af det nye årtusind. Men da havde det også kostet enorme summer.

Som så mange landvindinger inden for laboratoriemedicin blev de første års vanskeligheder afløst af forenklinger, som har betydet, at en såkaldt helgenom-sekventering kan gennemføres for en brøkdel af det oprindelige beløb.

Vel at mærke med en hastighed, så vi om få år forhåbentlig kan bruge metoden, når en patient kommer på hospitalet, til vagtlægen eller egen læge.

Det naturlige spørgsmål er så, om der allerede nu er opnået resultater, som hjælper den enkelte patient.

Her bevæger vi os imidlertid ind i en gråzone, for det er kun i ganske få tilfælde, at resultaterne er opnået på basis af en enkelt patients situation.

Vi er således i en fase, hvor langt de fleste analyser bliver lavet på baggrund af store datasæt i de enkelte lande, hvor man har fokus på bestemte sygdomme.

I Danmark varetages dette af Nationalt Genom Center. På deres hjemmeside fremgår det, at de undersøger en meget bred vifte af sygdomme, og at centret regner med at have undersøgt 60.000 genomer i 2023.

I det store udland er man til gengæld nået en del længere.

Den videnskabelige litteratur er (heldigvis) meget omfattende og alt for stor til at gennemgå her, så jeg vil derfor trække en god – og en mindre god nyhed – frem.

\ Læs mere

Milepæl: Første komplette kortlægning afslører ukendt del af menneskets genom

Storbritanniens særlige interesse for sjældne sygdomme

Den gode nyhed kommer fra Storbritannien, hvor man gennem nogle år har haft samme strategi som i Danmark.

Her har man nået at analysere 500.000 genomer og noget af det, som er særligt interessant er, at man tidligt valgte at have speciel interesse for sjældne sygdomme.

Denne delundersøgelse er startet ved, at enkelte patienter har uforklarede symptomer. Det kan være meget forskelligt, men typiske eksempler er påvirket syn, hørelse eller intelligens.

Man kalder disse patienter probander, altså de personer, som er årsagen til, at en genetisk undersøgelse påbegyndes.

I sådanne undersøgelser indgår familiemedlemmer naturligt, da sygdommen kan været nedarvet ved at defekte gener fra én eller begge forældre.

I undersøgelsen indgik over 4.500 probander fra over 2.000 familier, hvor man samlet set fandt over 160 sjældne tilstande, som var opdaget på baggrund af klare kliniske mistanker.

Lidt overraskende viste det sig, at de fleste af de identificerede patienter og/eller familier var voksne.

Med andre ord var der ikke tale om børnesygdomme, sådan som det ellers oftest er tilfældet ved undersøgelser som disse.

Der var derimod tale om tilstande, som oftest ikke var livstruende. Derfor blev de først opdaget, når der i en familie var nok medlemmer med de samme sygdomsbilleder til, at der fremkom mistanke om noget abnormt.

For eksempel fandt man i adskillige familier en forklaring på, hvorfor flere familiemedlemmer oplever ufrivillige bevægelser (ataksi).

Det havde ikke umiddelbar betydning, da der ikke var en behandling. Men for patienterne var dét at få en diagnose godt, og det hjalp dem i overvejelserne om, hvorvidt de ville sætte børn i verden.

Førte til diagnose og behandling for hver fjerde patient

Det er lige så bemærkelsesværdigt, at der i en væsentlig andel af sekventeringerne blev fundet helt nye genforandringer, som tilmed kunne forklare sygdomsbillederne.

Faktisk medførte fundene ved 25 procent af probanderne (som var anledning til, at familierne blev undersøgt), at der kunne stilles en diagnose og iværksættes en behandling.

Sandsynligheden for at finde noget var størst i familier med mange deltagende søskende, så det var kun i hver sjette af familierne, der blev fundet noget.

For at nå dertil skulle der yderligere undersøgelser til for at fastslå, at det var DNA-ændringer, der gav anledning til ændret funktion af de påvirkede gener. Men det var stadig sekventeringerne, som var hovedhjørnestenen i udredningerne.

De to hovedfund ved denne enorme undersøgelse – hvor man brugte computere, som kunne håndtere petabyte store datastørrelser (en petabyte er tusind millioner millioner bytes) – var:

1. At i familier med sygdomsbilleder af ukendt årsag kunne man finde en årsag ved hjælp af helgenom-sekventering hos hver 6. familie
2. At dette skete på tværs af organsystemer, det vil sige ikke, at det ikke kun gjaldt eksempelvis muskelsygdomme, men også sygdomme i øjnene eller i det bloddannende apparat

Så langt, så godt. Som forsker kan det ikke understreges nok, at dette for mig var at ’få hul på genom sekventerings-bylden’.

Den dårlige nyhed

»Jeg var normal, da jeg meldte mig, hvorfor bliver jeg så kontaktet af genbanken om en forandring i mit DNA?«

Det spørgsmål kredser den dårlige nyhed om. Det har sin baggrund i, at der ved de fleste videnskabelige undersøgelser foreligger et kontrolmateriale.

Det kan for eksempel være anden behandlingsgruppe, der er sammensat alders- og kønsmæssigt ens – men som ikke får behandling.

Ved genomskanning er kontrolgruppen helt normale mennesker, som indgår, så forskerne ved, hvad der er normalt. Ved man ikke det, kan man heller ikke sige, at noget er abnormt.

Personen, som citeres oven for, er en sådan normal person. Udtalelsen handler her om de tilfældige fund, som helgenom-sekventering også kan give anledning til. Fund, der kan være farlige, men oftest i realiteten ikke er det.

Sagt på en anden måde: For at kunne udpege syge gener er det naturligvis nødvenligt at vide, hvilken sekvens, det er normalt at have.

Af samme grund indeholder alle genom-databaser informationer fra raske personer, som har indvilliget i at deres DNA er blevet sekventeret.

I USA skal man aktivt tilmelde sig som normal donor, mens vi i Danmark har lov til at foretage undersøgelsen som led i udredning af sygdomme.

Ønsker man ikke dette, kan man framelde sig på et register.

Det er klart, at der kan være etiske problemer ved at få foretaget screeninger bredt forstået. Tag eksempelvis mammografiscreening for brystkræft, som har været genstand for debat i årtier, og hvor selv erfarne videnskabsfolk kan ’ryge i totterne' på hinanden.

Vil en mammografi medføre unødvendige operationer, hvis den fejlagtigt tyder på kræft? Måske.

Noget lignende gælder for genom-sekventeringer. Det har for eksempel vist sig, at der i et materiale på 36.000 ’normale’ personer, blev fundet over 400 forandringer, som gav anledning til bekymring. Derfor fandt man det nødvendigt at kontakte donorerne.

\ Læs mere

Nu er danskernes arvemasse kortlagt

Hver tredje ville ikke vide det

Der var heldigvis regler for, hvordan denne kontakt skulle foregå. En af dem var, at en donor skulle kontaktes syv gange, både per brev, e-mail og telefon.

Først hvis ingen af disse henvendelser gav resultat, var det i henhold til den information, deltagerne fik ved donationen, tilladt at holde op.

Ligeledes var det i orden, hvis en donor ved en henvendelse sagde, at hun/han ikke ønskede at få oplyst, hvad bekymringen gik ud på. Faktisk var det sådan hver tredje reagerede.

I en artikel i The New York Times fra januar kunne man læse om donorers reaktioner, som spændte lige fra dyb fornærmelse over, at man følte sig gået for tæt på, til taknemmelig over informationen, som havde betydning ikke alene for donoren, men også for dennes familie.

Dette sammenstød mellem den enkeltes interesser på den ene side og den brede befolknings på den anden er ikke uventet, og opgørelser som denne vil hjælpe til, at uventede fund kan håndteres på betryggende vis i fremtiden.

\ Læs mere

Myte på afveje: Er fedme ikke bare noget, vi har arvet fra vores forældre?

Er du sulten hele tiden? Det kan være genernes skyld

Jeg bliver ofte spurgt, om der dog ikke er kommet forskning frem fra genom-sekventeringer, som fortæller noget om tilstande, som de fleste af os kan forholde os til.

Indtil for nyligt ville jeg have svaret nej. Men for kort tid siden er der udgivet et studie, som udgår fra det britiske projekt, jeg omtalte ovenfor. Det drejer sig om det, mange sikkert spekulerer på, nemlig:

Hvorfor føler nogle af os aldrig rigtig mætte, men tænker på det næste måltid hele tiden, mens andre kan gå halve og hele dage uden at føle sig sultne?

Her har en genom-undersøgelse af genet MC4R vist, at det ’overfungerer’ hos tynde personer. Det betyder, at de hurtigt får en mæthedsfølelse og derfor kan gå langt mellem måltiderne.

Hos en vigtig del af svært overvægtige er genet på den anden side genstand for mutationer, som nærmest får følelsen af mæthed til at forsvinde.

Dette er selvsagt en grov forenkling af studiet, som rummer en række andre konklusioner.

Samlet set efterlader undersøgelsen dog ingen tvivl om, at der er en solid biologisk baggrund for de store vægtforskelle, der ses på gader og stræder.

\ Læs mere

Sådan undgår du at sprede myter om kolesterol og fedme

Mere data gør os i stand til at opdage nye sygdomme

Summa summarum: Genom-sekventering tegner til at blive en meget relevant undersøgelse ved stadig flere sygdomme og uforklarede kliniske tilstande.

Og selv om min ven ikke har fået det bedre på grund af hans helgenom-sekventering, så kan vi, som afsøger den internationale litteratur efter sygdomsbilleder, som ligner hans, alligevel anvende data derfra.

Der bliver til stadighed beskrevet nye sygdomme, som har baggrund i genfejl. Her kan de data, som ligger på computeren på ham, tilgås umiddelbart, så man kan se, om han har de fejl, som lige er blevet lagt frem.

Jeg håber meget, at vi snart finder årsagen til det invaliderende sygdomsbillede, som har ramt en tidligere rask mand i sin bedste alder.

\ Læs mere

Gener har stor betydning for, hvor gammel du er, når du har din seksuelle debut og får børn

\ Læs mere

Bymenneske eller naturelsker? Ny forskning viser, at svaret til dels er bestemt af vores gener