Store opdagelser: Lægemidler og medicin – afprøvning og forsøg
Lægers afprøvning af lægemidler har en lang og pinefuld historie, som først sluttede i midten af 1900-tallet, hvor patientforsøg blev videnskabeligt pålidelige i form af det 'randomiserede patientforsøg'.

Kunstnergruppen Pharmacopoeia reflekterer over menneskets forbrug af lægemidler. Her kjolen ”Jubilee”, hvis skørt og sjal indeholder 6300 p-piller. En kvindes forbrug indtil sølvbrylluppet. (Foto: Kjole med p-piller, 'Jubilee'. Pharmacopoeia, 2000, www.pharmacopoeia-art.net)

Kunstnergruppen Pharmacopoeia reflekterer over menneskets forbrug af lægemidler. Her kjolen ”Jubilee”, hvis skørt og sjal indeholder 6300 p-piller. En kvindes forbrug indtil sølvbrylluppet. (Foto: Kjole med p-piller, 'Jubilee'. Pharmacopoeia, 2000, www.pharmacopoeia-art.net)
Bringes i samarbejde med 50 opdagelser - Højdepunkter i naturvidenskaben

I denne bog gives der en fremstilling af 50 markante gennembrud i naturvidenskaberne, der alle har været med til at skabe det moderne ver

 

Antallet af uvirksomme og skadelige behandlinger, anbefalet af veluddannede læger, er frygtindgydende stort.

For eksempel benyttede mange læger i begyndelsen af 1800-tallet forsødet kviksølv, hvis virkninger blev opfattet som helbredende, men som var tegn på kviksølvforgiftning.

Først efter 2. Verdenskrig nåede lægevidenskaben frem til en metode, hvormed medicin kan afprøves på patienter, uden at lægen lader sig narre af sin egen eller patientens godtroenhed, svingninger i sygdomsaktiviteten eller af tilfældets gunst.

Oftest skal medicin testes i store forsøg

Historiens lære er, at det er ufattelig svært at vurdere en behandlings effekt på en given sygdom, og at det ofte ligger uden for den enkelte læges erfaringsområde at foretage vurderingen.

Der er behandlinger, som fra starten virkede så godt, at større patientforsøg ikke var nødvendige, for eksempel insulinbehandling af sukkersyge og penicillinbehandling af infektionssygdomme.

Men oftest skal medicin testes i stort anlagte forsøg, som tager flere år og koster millioner af kroner.

Citroner og appelsiner var behandling for skørbug

De første spæde forsøg på at undersøge lægemidler kritisk fandt sted i 1700-tallet, hvor læger begyndte at sammenligne forskellige behandlingers virkning på den samme sygdom.

Den skotske skibskirurg James Lind (1716-1794) foretog i 1747 et af de allerførste kliniske eksperimenter med sammenlignende behandlinger mod skørbug, som er en sygdom, der skyldes C-vitaminmangel.

Tusindvis af sømænd døde af sygdommen, når de under deres månedlange ophold på havet spiste ensidig mad. Lind behandlede 12 søfolk, som i grupper á to fik seks forskellige behandlinger, og han kunne vise, at kun de sømænd, som fik appelsiner og citroner, fik det bedre.

Hospitalerne blev drivkraften for udviklingen

Undersøgelsen fik ikke den store betydning, da det først var 50 år senere, at citronsaft vandt indpas som standardkost på europæiske skibe.

Linds undersøgelse af forskellige lægemidler er dog legendarisk, fordi han her lagde grunden til videnskabelige analyser af lægemidlers betydning på grupper af patienter med samme sygdom.

Fakta

 

Denne artikel stammer fra bogen '50 opdagelser - Højdepunkter i naturvidenskaben'. Bogen bringes i samarbejde med Aarhus Universitetsforlag. Køb bogen her

 

De første større forsøg dukkede op i 1800-tallet, da hospitaler med deres store patientmateriale blev drivkraften i lægevidenskabens udvikling.

Tiltroen til åreladning var stadig stor

I Frankrig blev læger inspireret af deres landsmand, matematikeren og fysikeren Pierre-Simon Laplaces (1749-1827) sandsynlighedsregning og hans forslag om, at lægemidler skulle afprøves på et stort antal patienter.

Således undersøgte lægen Pierre Louis (1787-1872) i 1820'erne effekten af åreladning på 78 patienter med lungebetændelse ved at sammenligne sygdommens varighed med tidspunktet for den første åreladning.

Tiltroen til åreladning var stadig så stor, at alle patienter i undersøgelsen var blevet åreladt.

Åreladninger havde ingen betydning

Louis havde altså ikke sammenlignet behandlingen med andre behandlinger og kunne derfor kun konkludere, at åreladninger i slutningen af sygdomsforløbet ikke havde nogen betydning.

Louis' brug af den 'numeriske metode', som den kaldtes, var en åbenbaring for nogle læger, mens andre var stærkt mistroiske, fordi kombinationen af statistik og patienter udfordrede essensen af lægegerningen, nemlig lægens ret til at individualisere sin behandling af patienten.

På det tidspunkt var det en udtalt forestilling, at den erfarne læge havde et særligt klinisk blik, som betød, at han kunne nøjes med at afprøve et lægemiddel på få patienter for at danne sig et indtryk af lægemidlets helbredende potentiale.

Heraf ordet 'lægekunst', som lægevidenskab også kaldtes.

Læger skulle opstille generelle regler

I Danmark blev den numeriske metode introduceret af den 25-årige læge Carl Emil Fenger (1814-1884) i 1839, og også her var modtagelsen blandet.

Fenger, der senere blev finansminister, forklarede, at læger var nødt til at begynde at tælle og opstille generelle regler for patientbehandlingen i stedet for at individualisere:

»Det individuelle er Alt, hvad der ligger uden for Reglerne og ikke omfattes af disse, og er derfor ved sin Bestaaen Videnskabens værste Fjende; det udøver samme Indflydelse paa Medicinen, som en Planet, der ikke bevægede sig efter Tyngdens Love, vilde udøve paa Physiken«, skrev han i Ugeskrift for Læger (nr. 4, 1840).

Banen blev kridtet op

Læge-patientforholdet har altid bygget på en høj grad af tillid. Her ses læge og patienter fra 1924 på Bispebjerg Hospital i København. Dengang var de færreste lægemidler testet i kontrollerede patientforsøg, hvorfor brugen af lægemidler i høj grad byggede på tradition og ukontrolleret viden. (Foto: Sengeliggende patienter. Bispebjerg Hospital, 1924, Dansk Sygeplejehistorisk Museum)

Fenger mente, at lægens dømmekraft var stærkt overvurderet og slet ikke kunne stå alene. Kollegaen Andreas Buntzen (1811-1880) kritiserede i 1859 metoden i Hospitals-Tidende (nr. 12), fordi patienten nu var på vej til kun at blive et nummer i rækken:

»det var [nu] Rækken af Individer der imponerede, den Enkelte med sit Særlige var næppe Nogen Bemærkning værd, og Individet forsvandt for Betragningen.«

Dermed var banen kridtet op for den kritik af moderne patientforsøg, som har fulgt metoden lige siden.

 

Serumbehandlingen blev mødt med modstand

Brug af større patientgrupper var et skridt på vejen, men James Linds anvendelse af sammenlignelige grupper hørte også med, hvis lægemidler skulle testes på en brugbar måde.

Begge disse principper blev anvendt særdeles velovervejet, da lægen og den senere Nobelpristager Johannes Fibiger (1867-1928) i 1896-1897 undersøgte en helt ny serumbehandling af difteri på Blegdamshospitalet i København.

Difteri var en ondartet epidemisk børnesygdom med høj dødelighed. I 1894 havde Pasteur Instituttet i Frankrig afprøvet behandlingen med serum fra heste, som var immuniseret mod difteri. Året efter blev de første danske portioner af antidifteriserum produceret.

Men serumbehandlingen blev også mødt med modstand og opfattet som mere skadelig end gavnlig.

 

Serumbehandlingen blev undersøgt objektivt

Fibiger var imidlertid utilfreds med både danske og udenlandske undersøgelser af behandlingen, dels fordi patientmaterialet var lille, og dels fordi lægerne næppe foretog en neutral udvælgelse af patienter til behandlings- og til kontrolgruppen.

Man burde, mente Fibiger, lave en objektiv og statistisk uangribelig undersøgelse. Han foranstaltede derfor, at patienter, som blev indlagt den ene dag, fik serumbehandling, mens patienter, som blev indlagt den følgende dag, ikke fik det.

Forsøgsperioden varede ét år, involverede 484 patienter og viste, at langt færre døde i gruppen af patienter, som fik serumbehandling.

 

Gode resultater efter første forsøg

Fibigers forsøg var det første større forsøg, hvor patienterne blev tilfældigt fordelt i to sammenlignelige grupper. Forsøget fik afgørende betydning for serumbehandlingen i Danmark og medvirkede til, at Statens Serum Institut blev oprettet i 1901.

I dag er udvikling af nye lægemidler en milliardforretning, som varetages af internationale koncerner. Den danske Novo Nordisk A/S er førende i verden inden for behandling af sukkersyge. Virksomheden har ansatte i 75 lande og markedsfører sine produkter i 180 lande. Her fra produktion af insulin i Brasilien. (Insulinproduktion i Brasilien, cirka 2010. © Novo Nordisk.)

Fibigers undersøgelse udkom kun på dansk og blev først for nylig internationalt anerkendt som en milepæl i patientforsøgets historie. Imidlertid skal vi helt op til 1947-48 for at finde det forsøg, som kom til at sætte den nutidige standard for afprøvning af lægemidler på patienter.

Forsøget var designet af den engelske statistiker Austin Bradford Hill (1897-1991). Omstændighederne var vanskelige, fordi det undersøgte lægemiddel, et nyt amerikansk antibiotikum mod tuberkulose, tegnede godt efter de første patientforsøg – men samtidig var det ekstremt dyrt.

 

Dobbeltblinde forsøg viste at streptomycin reddede liv

Den britiske regering indkøbte 50 kilo af stoffet, kaldet streptomycin, til den afgørende test. Forsøget var 'blindet', det vil sige at hverken patienter eller læger vidste, hvem der fik behandling med streptomycin, og hvem der måtte nøjes med sengeleje.

Det dobbeltblinde design havde flere formål. Det forhindrede, at de involverede læger kunne manipulere med indlæggelsesprocedurerne, og det fritog dem fra pres fra kolleger, som gerne ville have behandlet deres patienter med det lovende stof.

I det følgende år blev hundrede patienter fordelt på syv hospitaler med forseglede kuverter. Patienterne fik ingenting at vide om deres behandling og det samme gjaldt lægerne, der skulle bedømme behandlingseffekten ved hjælp af anonymiserede røntgenbilleder af lungerne.

Først efter forsøgets afslutning blev koden brudt, og resultaterne viste, at streptomycin både reddede menneskeliv og fik tuberkler i lungerne til at svinde.

Forsøget er senere blev kaldt for 'guldstandarden' for afprøvning af lægemidler på mennesker og har fået navnet 'det randomiserede patientforsøg'.

 

Thalidomid gav nerveskader

Mens kravene til dokumentation af et lægemiddels effekt steg, var lægemidlernes bivirkninger et forsømt område. Nye lægemidler blev markedsført relativt hurtigt uden at have været testet grundigt for uheldige bivirkninger.

I 1957 markedsførte det tyske firma Chemie Grünenthal lægemidlet Thalidomid som et effektivt middel mod graviditetskvalme. Det blev lanceret som ufarligt og kunne købes uden recept.

Lægemidlet blev opfattet som et guldæg for firmaet, men resultatet blev en af de største lægemiddelinducerede katastrofer nogensinde.

I løbet af 1959 og 1960 fremkom rapporter om, at stoffet fremkaldte blivende nerveskader, og flere tyske læger forbød brug af lægemidlet på deres klinikker.

 

Man oprettede Bivirkningsnævnet

Det svenske medicinalfirma Astra markedsførte Thalidomid i Norden, hvor Sverige blev hårdest ramt med over 100 tilfælde af misdannelser. Kun fem blev registreret i Danmark. Her ses den svenske pige Ann Häkansson, født uden arme, ved en afprøvning af en ny form for armprotese. (Ann Häkansson, cirka 1965. Fra Tekniska Högskolan i Stockholm. Gengivet med tilladelse fra Ann og Björn Häkansson, Föreningen för de neurosedynskadade, Sverige)

I 1961 indløb graverende rapporter om fostermisdannelser hos de børn, hvis mødre havde taget Thalidomid, og firmaet måtte indstille salget.

Thalidomid var da allerede blevet markedsført i over 40 lande og havde medført, at knapt 10.000 børn blev født med forskellige former for misdannelser af arme og ben.

Katastrofen betød, at sundhedsmyndighederne indførte en langt strengere kontrol af lægemiddelindustri og lægemidler.

Kravene til brug af dyreforsøg inden afprøvning på mennesker blev skærpet. Herhjemme oprettede man et bivirkningsnævn, som havde til opgave at kortlægge bivirkninger efter markedsføring af et lægemiddel.

 

Det var en usikker og farlig stategi

Thalidomidhistorien minder os om, at afprøvningen af nye lægemidler er en yderst kompliceret proces – med mange og potentielt katastrofale faldgruber.

En af faldgruberne ligger i den dagsaktuelle diskussion om, hvorvidt der reelt er vandtætte skodder mellem den videnskabelige afprøvning af et lægemiddel og den kommercielle lægemiddelindustri, som allerede inden den første pakke medicin er solgt på apoteket, satser hundreder af millioner af kroner.

Det betyder i praksis, at lægemiddelindustrien hyppigt finansierer forsøgene og yder økonomisk støtte til læger, som udfører dem. Konsekvensen er, at nogle lægemidler markedsføres med en tvivlsom behandlingsgevinst i forhold til eksisterende lægemidler.

Der er dog ingen tvivl om, at randomiserede patientforsøg er tvingende nødvendige. I medicinens tusindårige historie har lægers ordinering af medicin bygget på lægernes egne erfaringer ved sygesengen.

Det var en usikker og farlig strategi, som blev afløst af et avanceret lægevidenskabeligt forsøgsdesign, der har givet en ny og bedre medicin til patienter over hele verden.

 

... Eller følg os på Facebook, Twitter eller Instagram.

Videnskab.dk Podcast

Lyt til vores seneste podcast herunder eller via en podcast-app på din smartphone.


Se den nyeste video fra Tjek

Tjek er en YouTube-kanal om videnskab og sundhed henvendt til unge.

Indholdet på kanalen bliver produceret af Videnskab.dk's Center for Faglig Formidling med samme journalistiske arbejdsgange, som bliver anvendt på Videnskab.dk.