Kunstig intelligens kan hjælpe med at besvare et af biologiens helt store spørgsmål

9. maj 2024 blev sløret løftet for AlphaFold 3, den seneste version af en algoritme designet til at forudsige strukturer i proteiner – livsnødvendige molekyler i alle levende organismer – fra en 'instruktionskode' i deres byggesten.

Forudsigelse af proteinernes strukturer og den måde, de interagerer med andre molekyler, har været ét af biologiens helt store spørgsmål. Men AI-udvikleren Google DeepMind er nået et godt stykke vej i jagten på et svar i de seneste par år.

Denne nye version af AlphaFold-programmet byder på forbedret funktion og nøjagtighed i forhold til forgængerne.

Biologer og kemikere har ventet utålmodigt

Akkurat som når de nyeste og mest ventede videospil lander, har strukturbiologien, og senest kemikerne, ventet utålmodigt på at se, hvad den nye version formår.

DNA bliver ofte anset for at være en levende organismes instruktionsbog, men inde i vores celler er det proteinerne, der er opbygget af molekyler, som udfører det meste af arbejdet.

Det er proteinerne, der gør vores celler i stand til at fornemme verden udenfor, til at integrere information fra forskellige signaler, til at skabe nye molekyler i cellen, til at beslutte sig for at vokse eller stoppe med at vokse.

Det er også proteiner, der gør kroppen i stand til at skelne mellem fremmede organismer (bakterier, virusser) og sig selv. Og det er proteiner, der er mål for de fleste lægemidler, som du eller jeg tager for at behandle sygdom.

Protein-Lego

Hvorfor er proteinstrukturen vigtig? Proteiner er store molekyler, der består af tusindvis af atomer i meget bestemte rækkefølger.

Atomernes rækkefølge og den måde, de er arrangeret i 3D, er afgørende for, om et protein kan udføre sin biologiske funktion.

Det samme 3D-arrangement bestemmer også måden, et molekyle i et lægemiddel binder sig til sit proteinmål og behandler sygdom.

Forestil dig et Lego-sæt, hvor klodserne ikke bare har knopper og huller, men alle mulige forskellige faconer.

For at samle to klodser i dette sæt skal hver klods passe stramt sammen. Men det er ikke nok, de to klodser skal også have den rigtige kombination af knopper og huller, for at klodserne ikke falder fra hinanden.

Det er lidt som at lege med dette nye Lego-sæt, når vi skaber et nyt lægemiddelmolekyle.

Hvad er det, AlphaFold gør?

En enorm model (proteinet, som er proteinmålet i vores celler) er allerede blevet bygget, så kemikerens opgave er at bruge værktøjskassen til at sætte en håndfuld klodser sammen, der vil binde til en bestemt del af proteinet og i biologisk henseende holde den fra at udføre sin normale funktion.

Så hvad er det, AlphaFold gør? Baseret på præcis viden om, hvilke atomer der er i alle proteinerne, hvordan disse atomer har udviklet sig forskelligt i forskellige arter, og hvordan andre proteinstrukturer ser ud, er AlphaFold rigtig god til at forudsige 3D-strukturen i et protein.

AlphaFold 3, den seneste udgave, har øget mulighederne for at modellere nukleinsyrer – som er molekyler sammensat af nukleotider – for eksempel stykker af DNA.

AlphaFold 3 kan også forudsige proteinernes facon, der er blevet modificeret med kemiske grupper, der kan tænde eller slukke for proteinet, eller med sukkermolekyler.

Mere end et større og mere farverigt 'Lego-sæt'

Det giver forskerne mere end blot et større, mere farverigt Lego-sæt at lege med.

Det betyder nemlig, at de kan udvikle mere detaljerede modeller til at læse og korrigere den genetiske kode og de cellulære kontrolmekanismer.

Det er vigtigt for at forstå sygdomsprocesser på et molekylært niveau og for at udvikle lægemidler, der er målrettet mod proteiner, hvis biologiske rolle er at regulere, hvilke gener der tændes eller slukkes.

Den nye version af AlphaFold forudsiger også antistoffer med større nøjagtighed end tidligere versioner.

Kan tage måneder og år

Antistoffer er proteiner, som produceres i immunsystemet, og som spiller en afgørende rolle i forsvaret mod infektioner.

De bruges også som biologiske lægemidler som trastuzumab, mod brystkræft, og infliximab, mod sygdomme som inflammatorisk tarmsygdom og leddegigt.

Den seneste version af AlphaFold kan forudsige strukturen af proteiner bundet til lægemiddellignende små molekyler.

Kemikere, der designer lægemidler, kan allerede i dag forudsige den måde, et potentielt lægemiddel binder til sit proteinmål, hvis målets 3D-struktur er blevet identificeret gennem eksperimenter.

Ulempen er, at denne proces kan tage måneder eller endda år.

Endnu et spændende værktøj

Forudsigelse af den måde, hvorpå potentielle lægemidler og proteinmål binder til hinanden, bruges til at beslutte, hvilke potentielle lægemidler der skal syntetiseres og testes i laboratoriet.

AlphaFold 3 kan ikke blot forudsige bindingen af et lægemiddel uden en eksperimentelt identificeret proteinstruktur, men i test udkonkurrerede AlphaFold 3 eksisterende softwareforudsigelser, selvom målstrukturen og lokationen af bindingen af et lægemiddel var kendt.

Disse nye funktioner gør, at AlphaFold 3 er endnu et spændende værktøj i værktøjskassen, der bruges til at opdage nye terapeutiske lægemidler.

Mere præcise forudsigelser vil gøre det muligt at træffe bedre beslutninger om, hvilke potentielle lægemidler der skal testes i laboratoriet (og hvilke der sandsynligvis ikke er effektive).

Tid og penge

Det vil spare både tid og penge. AlphaFold 3 giver også mulighed for at komme med forudsigelser om lægemiddelbinding til modificerede former af proteinmålet, som er biologisk relevante, men i øjeblikket vanskelige eller umulige at foretage med eksisterende software, for eksempel proteiner modificeret af kemiske grupper som fosfater eller sukkerarter.

Som med alle nye potentielle lægemidler er omfattende eksperimentel testning for sikkerhed og effekt altid nødvendig før godkendelse som medicin.

AlphaFold 3 har visse begrænsninger. Ligesom sine forgængere er programmet dårlig til at forudsige adfærd i proteinområder, der mangler en fast eller ordnet struktur.

AlphaFold 3 er ikke god til at forudsige flere tilpasninger af et protein (som kan ændre form som følge af binding til et lægemiddel eller som en del af proteinets normale biologi).

AlphaFold 3 kan heller ikke forudsige proteiners dynamik.

AlphaFold 3 kan også begå nogle lidt prekære kemiske fejl, som at lægge atomer oven på hinanden (fysisk umuligt), og erstatte detaljer i en struktur med dens spejlbilleder (biologisk og kemisk umuligt).

Ser frem til AlphaFold 4

En mere væsentlig begrænsning er, at koden, i hvert fald på nuværende tidspunkt, ikke er tilgængelig, så den skal bruges rent ikke-kommercielt på DeepMind-serveren.

Selvom det ikke vil afskrække mange brugere i forskningsverden, vil det nok lægge låg på begejstringen blandt modelbyggere, bioteknologer samt mange anvendelser inden for udviklingen af lægemidler.

Alligevel ser lanceringen af AlphaFold 3 ud til at stimulere en ny bølge af kreativitet inden for både opdagelsen af lægemidler og strukturel biologi mere bredt, så allerede nu ser vi frem til AlphaFold 4.

Denne artikel er oprindeligt publiceret hos The Conversation og er oversat af Stephanie Lammers-Clark.