Vidste du, at en bestemt type molekyler ikke kun spiller en livsvigtig rolle for immunsystemet, når det bekæmper infektioner, men at de samtidig er grundlaget for de diagnostiske kviktest, der bruges ved COVID-19?
Og ikke nok med det: De er også den aktive ingrediens i slange-modgift, og de er i øjeblikket en del af en revolution inden for moderne medicin.
Molekylerne kaldes ‘bindende proteiner’. Du har sikkert allerede hørt om én slags bindende protein, nemlig antistoffer.
I denne første af to artikler vil vi forklare, hvad bindende proteiner er, hvad de bruges til – og hvorfor de kaldes ‘magiske kugler’. (Magiske kugler er medicin eller behandling med avancerede eller meget specifikke egenskaber, som kan helbrede en sygdom eller lidelse hurtigt og effektivt, red.)
\ Om Forskerzonen
Denne artikel er en del af Videnskab.dk’s Forskerzonen, hvor forskerne selv formidler deres forskning, viden og holdninger til et bredt publikum – med hjælp fra redaktionen.
Forskerzonen bliver udgivet takket være støtte fra vores partnere: Lundbeckfonden, Aalborg Universitet, Roskilde Universitet og Syddansk Universitet, Region Hovedstaden og Danmarks Grundforskningsfond.
Forskerzonens redaktion prioriterer indholdet og styrer de redaktionelle processer, uafhængigt af partnerne. Læs mere om Forskerzonens mål, visioner og retningslinjer her.
Den mikroskopiske verdens ‘magiske kugler’
Et bindende protein er et protein (eller en anden type lille molekyle), der binder sig til et andet protein som to brikker i et puslespil.
Et af de bedst kendte bindende proteiner er antistoffer. Det er proteiner, der er produceret af immunsystemet, som specifikt binder sig til for eksempel indtrængende bakterier eller virusser og hjælper med at bekæmpe infektion.
Antistoffer bliver ofte omtalt som ‘magiske kugler’, fordi de angriber og dræber indtrængende organismer uden at skade kroppen.
Antistoffernes ‘magiske’ egenskaber kommer fra deres evne til at binde sig til ét meget specifikt mål uden at binde sig til noget andet – et koncept kendt som specifik binding.
Mennesker har brugt denne ‘magiske’ evne – som ganske vist er opfundet af naturen – til at designe og konstruere antistoffer med skræddersyede egenskaber.
Specifikke og særegne evner
Men for at udnytte en så værdifuld egenskab, skal vi først forstå den. Og derfor er antistoffernes specifikke og særegne evner blevet grundigt undersøgt.
Forskerne fandt, at bindende proteiners specifikke ‘binding’ til et andet protein primært skyldes komplementaritet. Det betyder i bund og grund, at proteinerne passer godt sammen med deres mål.
Faktisk er proteiner store (i mikroskopisk forstand) aminosyrekæder, der har en særlig tredimensionel struktur. Den struktur kan være kuglelignende, aflang, rillet eller have små ‘løkker’.
I kraft af denne struktur kan et bindende protein passe sammen med sit mål, ligesom brikkerne i et puslespil.
Men hvorfor er disse bindende proteiner så effektive?
Kan identificere proteiner
Bindende proteiner bruges typisk til tre forskellige formål (som er baseret på deres evne til at binde sig til foruddefinerede mål og ikke til andre proteiner).
En af de vigtigste anvendelser er som laboratoriereagenser, der bruges til at identificere og kvantificere proteiner. Her kan man for eksempel kan bruge bindende proteiner til at identificere, om et specifikt protein er til stede.
Man kan finde et specifikt protein ved at benytte et farvemærket bindende protein. Det farvemærkede bindende protein fæstner sig til det pågældende protein, der så kan spottes på mikroskopibilleder.
På denne måde kan forskerne klassificere forskellige celletyper i mikroskopibillederne.
Det er en effektiv teknik, der bruges i mange forskningsgrene lige fra kræftforskning til planteforskning.
Kan opdage corona-virus og andre sygdomme
Som diagnostiske redskaber er bindende proteiner, der specifikt binder sig til karakteristiske dele af en sygdomsfremkaldende virus eller bakterier, meget effektive.
Faktisk bruger COVID-19 ‘lateral flow test’ (også kaldet kviktest eller antigentest) antistoffer som bindende proteiner, der er specifikke for coronavirus.
Hurtigtesten har to streger: ‘test-stregen’ og ‘kontrol-stregen’. Antistofferne, der er specifikke for coronavirus, er placeret på ‘test-stregen’.
Prøven eksponeres først for antistoffer, der bærer et farvemærke, så eventuelle coronavirus-proteiner i prøven bliver farvet.
De farvede corona-proteiner flyder derefter gennem strimlen og danner en farvet streg, når de binder sig til antistofferne på test-stregen.
Trykker på de rigtige knapper
Den vigtigste funktion ved bindende proteiner er dog uden tvivl, at de i den moderne medicin kan bruges til behandling.
Vi kan for eksempel udnytte deres evne til at binde sig til receptorer på celler og henholdsvis aktivere eller deaktivere processer, som er afgørende i forbindelse med visse sygdomme.
Der er forskellige principper, der styrer interaktionen mellem binderen og receptoren. Man kan sige, at det bindende protein ‘trykker på de rigtige knapper’, da det efterligner funktionen hos det oprindelige bindende molekyle.
Som eksempel kan vi tage ét af de mest kendte hormoner: insulin.
Verdensberømt bindende protein: insulin
Insulin har mange funktioner, men én af dem er, at det binder sig til receptorer på celler og medierer optagelsen af glukose i cellerne.
Forestil dig så, at et bindende protein kan binde sig til den samme receptor og efterligne insulin.
Resultatet vil være glukoseoptagelse, men uden tilsætning af insulin. Selvom de bindende proteiner sandsynligvis ikke vil udkonkurrere moderne diabetesmedicin, illustrerer dette eksempel konceptet om, hvordan de kan bruges til behandling af sygdom.
Et bindende protein kan dog også undertrykke en receptorers signal.
Det sker, når det bindende protein blokerer det aktiverende molekyles (som hormoner) adgang til receptoren ved at binde sig til enten receptoren eller det aktiverende molekyle, som det ses i figuren ovenfor.
Et eksempel er lægemidlet Omalizumab, der bruges mod astma. Det binder sig til en type signalmolekyler i immunsystemet, som er talstærkt til stede ved denne lidelse.
En revolution
Denne evne til at manipulere cellulære reaktioner gør bindende proteiner ekstremt effektive.
Det er intet mindre end revolutionerende, for metoderne i udviklingen af bindende proteiner er halset afsted med syvmileskridt i de seneste årtier.
Det betyder, at det er relativt ligetil øjeblikkeligt at udvikle potentielle lægemidler, når man først forstår, hvad årsagen til en sygdom er på receptorniveau.
Derudover er proteiner hjemmehørende i kroppen og dens forbrændingsproces, hvilket betyder, at proteinbaserede lægemidler er at foretrække fremfor lægemidler med små molekyler (som paracetamol eller acetylsalicylsyre).
Lægemidler med små molekyler kan nemlig ophobe sig i kroppen eller belaste kroppen i løbet af nedbrydningsprocessen. Det kan undgås ved at erstatte dem med bindende proteiner.
Slangebid kan behandles
Potentialet i disse magiske kugler stopper dog ikke her. For nylig er specifikke bindende proteiners (antistoffer) evne til at behandle slangebid også blevet undersøgt.
Slangegift, som består af en cocktail af giftige proteiner, anvender forskellige mekanismer til at manipulere vigtige receptorer eller ødelægge celler og organer i din krop.
Men et bindende protein kan potentielt forhindre giften i at udøve sine toksiske effekter, hvis det binder sig til ét af disse giftige proteiner. For eksempel binder visse slangegifttoksiner sig til receptorer i nervesystemet, hvilket forårsager muskelkramper.
Hvis et bindende protein hægter sig fast til denne type toksin, før det når receptoren, vil det forhindre toksinet i at binde sig til receptoren og derfor neutralisere giften (analogt med det, der ses til højre på figur 1).
På den måde har man med succes opdaget bindende proteiner, som mindsker dødeligheden af slangegift hos mus.
Det er klart, at de her magiske kugler har mange interessante anvendelser, men hvordan går man frem for at opdage bindende proteiner? Her er ‘styret evolution’ i kombination med ‘proteinbiblioteker’ afgørende.
Indtil videre vil vi se på proteinbiblioteker og stille den nobelprisvindende teknologi ‘styret evolution’ på standby til den næste artikel.
\ Læs mere
Proteinbiblioteker – skatkammer af bindende protiener
Kort sagt er et proteinbibliotek en stor samling af varierende proteiner.
Et sådant bibliotek består typisk af en enorm samling på op til en milliard lidt variernede proteiner (kaldet varianter), som alle har den samme overordnede struktur, men som hver især er lidt forskellige.
Lidt ligesom måden alle bøger i et bibliotek ligner hinanden (i størrelse, facon, materialer og så videre), men alligevel er forskellige.
Din krop indeholder faktisk et proteinbibliotek, da de millionvis af betaceller i immunsystemet alle har forskellige antistoffer på deres overflade.
Proteinbibliotekerne, der bruges i forskningen, er lavet i laboratoriet ved hjælp af mikroorganismer, der er genmodificeret med DNA-instruktionerne for proteinerne.
Proteinerne i biblioteket kan enten været fundet i naturen eller kunstigt fremstillet.
Animalsk oprindelse eller manipuleret?
I det første tilfælde er proteinerne antistoffer produceret af dyr. Dyrene har været eksponeret for målet (for eksempel slangegift eller en sygdom) og har derefter udviklet antistoffer.
Alle disse antistoffer deler en overordnet struktur, men adskiller sig lidt på visse områder, hvilket giver bindingsevnen.
Alternativt kan proteinet i biblioteket laves ved at tage en proteinstruktur og introducere tilfældige variationer, der skaber forskellige typer af originale proteiner (det kaldes et naivt bibliotek).
En meget vigtig pointe hér er, at varianterne ikke er helt tilfældige!
Alle varianterne i et bibliotek indeholder den samme grundlæggende struktur, og kun nogle få omhyggeligt udvalgte ‘huller’ i sekvensen får lov til at variere og indeholde en af de puslespilsbrikker, der er tilgængelige i puljen med 20 forskellige slags brikker.
Det er illustreret i figuren nedenfor.
Fordi de variable aminosyrer kan kombineres på mange foskellige måder, er de fleste varianter lidt anderledes fra resten af ‘biblioteksmedlemmerne’.
Et protein for hvert menneske på Jorden
Hvis proteinbiblioteket er af høj kvalitet og mangfoldighed, hvilket betyder, at det omfatter et betydeligt antal af forskellige og funktionelle bindende proteiner (for eksempel kan et bibliotek omfatte >1010 varianter, hvilket er flere end der er mennesker på Jorden), vil der være proteiner mod ethvert muligt mål af interesse.
Det gælder også, selvom målet aldrig har eksisteret i naturen.
Det betyder, at hvis en ny sygdom kommer til Jorden på en komet, kan der også findes proteiner i biblioteket mod målet fra kometen (dog må målet ikke være for lille, da proteinerne er ret store).
Disse bindende proteiner er til stede ved en ren og skær tilfældighed som følge af det store antal kombinationer, der findes. Ikke desto mindre vil størstedelen af varianterne ikke være mod et givet mål.
Så når først et bibliotek af god kvalitet er på plads, er det muligt at søge i bibliotekerne og finde de relevante bindende proteiner blandt en pulje af ikke-bindende proteiner.
Du har nu lært, hvilket underværk bindende proteiner er, men et ubesvaret spørgsmål står tilbage:
Hvordan udvælger man de få proteiner i proteinbiblioteket, der er bindende, når biblioteket indeholder milliardvis af proteiner, som er for små til at kunne ses?
Det kræver faktisk Nobelprisvindende teknologi; styret evolution og molekylær fremvisning – et koncept, som vi udforsker i vores næste artikel.
Læs denne artikel på engelsk på vores søstersite ScienceNordic. Oversat af Stephanie Lammers-Clark.
