Hvad sker der i fase 1 i et medicinsk forsøg?

Da Videnskab.dk for lidt over en måned siden interviewede smerteforsker Lars Arendt-Nielsen fra Aalborg Universitet i forbindelse med, at en forsøgsperson var død i et klinisk forsøg i Frankrig, fortalte han, at reglerne på området er meget rigide. Han fulgte op med bemærkningen:

»Du burde næsten tage ud på Bispebjerg Hospital og se det med egne øjne.«

Sådan en bemærkning lader vi ikke falde to gange, så journalisten greb straks knoglen og ringede ud til overlæge Jesper Sonne, som er leder af Fase 1-enheden på hospitalet. Det er der, hvor man tester medicin i mennesker for allerførste gang. Enheden er en af de eneste af sin art i Danmark.

Her følger en fortælling, som har til hensigt at gøre dig og os en anelse klogere på, hvad et fase 1-forsøg egentlig er for en størrelse. Hvordan løber det af stablen? Hvilke bivirkninger kan opstå, når man tester lægemidler i mennesker? Og hvorfor vælger unge studerende frivilligt at lægge krop til et forsøg, som potentielt kan slå dem ihjel?

De første i verden til at få medicinen i denne dosis

I en hospitalsseng på Bispebjerg Hospital ligger Lasse. Han er 23 år gammel og læser medicin, og han har netop taget fire kapsler med en type medicin, hvis effekt han ingenting aner om.

Lasse er sammen med sine to venner Mads og Andreas en del af et forsøg, som skal teste et lægemiddel, der aldrig tidligere har været undersøgt i mennesker.

Du kan møde Lasse og høre hans overvejelser om at være forsøgsperson i videoen her:

Video: Videnskab.dk / Silas Addington

Forsøget er omtrent halvvejs, og Lasse er en del af 5. kohorte – gruppe – som bliver udsat for det nye lægemiddel. Hver gruppe består af otte personer, de fleste unge studerende, alle mænd, og dosen bliver gradvist sat op for hver ny gruppe.

Lasse og hans venner er de første i verden, der får denne medicin i en dosis på 40 milligram. Den første kohorte fik 5 mg, den anden 10, den tredje 20, og nu er dosen altså nået op på 40.

Det er en fuldstændig fast procedure for fase 1-forsøg, at man starter på lave niveauer og gradvist sætter dosen op, mens man overvåger forsøgspersoner tæt. Det gør man for eksempel med blodtryks- og pulsmåling, temperaturmåling, blod- og urinprøver og hjertekardiogram (EKG).

Lasse må ikke dyrke ubeskyttet sex

Lasse ved godt, at der kan være risici forbundet med at være forsøgsperson. Han har også hørt om forsøget i Frankrig, der gik galt – det kan du læse mere om i artiklen 'Forsøgspersoner risikerer altid at dø i kliniske forsøg'.

Jesper Sonne fortæller, hvad han tænker om forsøget i Frankrig:Video: Videnskab.dk / Silas Addington

Men Lasse stoler også på, at lægerne ved, hvad de laver.

»Jeg ved jo, at de har testet det på dyr, før de tester det på mig, og jeg går ud fra, at de har styr på, hvad de laver. Det er derfor, jeg har meldt mig. Men jeg ville ikke gøre det gratis, for der er jo en risiko,« fortæller Lasse, som i alt får 6.500 kroner for at lægge krop til forsøget. Han investerer 62 timer i forsøget og har skrevet under på et hav af papirer på forhånd – blandt andet, at han ikke må dyrke ubeskyttet sex de næste tre måneder, som er den tid, det tager, før stoffet med sikkerhed har forladt sædcellerne. Han må faktisk kun dyrke dobbeltbeskyttet sex, det vil sige med to slags prævention, såsom p-piller og kondom.

Lasse og de øvrige 7 forsøgspersoner får kun én dosis af lægemidlet – næste skridt i forsøgsproceduren er at skrue dosis ned igen og begynde at give forsøgspersoner flere doser af det samme stof flere dage i træk. Det var i denne del af forsøget, at det gik galt i forsøget i Frankrig.

Jesper Sonne fortæller om risikoen for at komme til skade ved at deltage i et klinisk forsøg:Video: Videnskab.dk / Silas Addington

Lægerne er fløjtende ligeglade med medicinens effekt

Lægemidlet har endnu ikke noget navn. Det er så langt fra at komme på hylderne, at den franske medicinalvirksomhed, som står bag, endnu ikke har gjort sig den ulejlighed at finde på en titel. Der er omkring 12 procent sandsynlighed for endelig succes ved et fase 1-forsøg, og derefter er der stadig 3 faser endnu, før medicinen – måske – kommer på markedet.

Det kan du læse mere om i artiklen 'Sådan laver man ny medicin'.

Overlæge Jesper Sonne og hans kollegaer kender kun til lægemidlet ud fra det materiale, medicinalvirksomheden har leveret. Lægernes opgave er ikke at vide, hvilken effekt lægemidlet har på smertepatienter i fremtiden, men derimod hvilke bivirkninger det eventuelt kan have på raske forsøgspersoner her og nu.

I et fase 1-forsøg er man nemlig fløjtende ligeglad med medicinens effekt og er udelukkende interesseret i bivirkninger, hvordan kroppen tolererer stoffet, og hvordan stoffet omsættes i kroppen.

»Man ser typisk, at folk kan få lidt hovedpine eller kvalme, eller at de kan opleve træthed eller utilpashed. Så står vi klar til at registrere det, for det er vigtigt at få det hele med, så man kan få et sandfærdigt billede af, hvad der er foregået,« siger Jesper Sonne.

Får Lasse placebo? 2 ud af 8 gør

Hvis en forsøgsperson oplever for eksempel hovedpine, som nogle har gjort i dette forsøg, tager Jesper Sonne en snak med vedkommende. Her skal han i samarbejde med forsøgspersonen have fundet frem til, hvornår den eventuelle bivirkning er startet, hvor længe den har stået på – og om det er realistisk, at det har noget med medicinen at gøre.

»Det kan jo være noget, som han også oplever derhjemme. Men selv hvis det er tilfældet, skal det alligevel noteres. Alt skal med, det er vi nødt til for at kunne vurdere det hele ordentligt bagefter,« siger Jesper Sonne og fortsætter:

»Det er helt normalt, at folk for eksempel oplever lidt hovedpine. Alene det, at du bliver lagt ind til observation, og der hele tiden kommer nogen ind og spørger, hvordan du har det, gør, at du bliver meget mere opmærksom på din krop.«

Af samme grund er det ikke alle forsøgspersoner, der får aktiv medicin. 2 ud af 8 får såkaldt placebo, som i dette tilfælde er tabletter, der ligner den rigtige medicin – men i virkeligheden er fuldstændig virkningsløse. Hverken forskerne eller forsøgspersonerne ved, hvem der får den rigtige medicin.

Stoffet testes indgående på dyr før mennesker

Forskningsenheden på Bispebjerg Hospital hører under Klinisk Farmakologisk Afdeling og tilbyder forskningsfaciliteter til afprøvning af lægemidler – for eksempel for virksomheder, som er interesseret i at få et nyt medikament testet.

Virksomheden køber forskernes og forsøgspersonernes tid, samt de data der kommer ud af forsøgene.

Men før et lægemiddel overhovedet når frem til Jesper Sonne og hans afdeling, har det været igennem en årelang proces, hvor det er blevet testet på dyr. I dyreforsøgene undersøger man, ved hvilke doser dyrene begynder at 'reagere' på stoffet – dvs. små adfærdsændringer, såsom ændrede spise- eller sovevaner.

Man tester på flere forskellige dyrearter og som minimum på en gnaver og en ikke-gnaver. Med udgangspunkt i det, starter man forsøgene i mennesker. På et markant lavere niveau, end det dyrene reagerede ved.

Helt normalt, at dyr må aflives i prækliniske forsøg

Hvis dyrene ikke har haft nævneværdige udsving – måske har de bare sovet lidt mere eller spist lidt mindre – er man ikke særlig bekymret, og man vil typisk udsætte forsøgspersonerne for en tiendedel af den højeste dosis af stoffet, som dyrene tålte ved gentagen dosis. Det kalder man en faktor 10.

Hvis dyrene har haft bivirkninger, som potentielt kan være problematiske, kan man vælge at være endnu mere påpasselig og skrue dosis ned til en faktor 100.

I dette forsøg startede man med en tiendedel af den dosis, som ikke havde negative effekter efter gentagen dosis i den mest følsomme af de testede dyrearter. Den vigtigste bivirkning i dyreforsøgene var irriteret tyktarm og diarré, og nogle hunde måtte aflives på grund af voldsom diarré i de indledende forsøg, men det er ikke ualmindeligt, fortæller Jesper Sonne.

»Dyrene udsættes for stoffet i meget store doser, og man forsøger netop at finde den øvre grænse for, hvor meget af lægemidlet man kan give, før der begynder at vise sig bivirkninger i dyrene.«

Der vil altid være bivirkninger ved lægemidler - hør Jesper Sonne forklare hvorfor:Video: Videnskab.dk / Silas Addington

Derfor skal Lasse og de andre forsøgspersoner registrere, hver gang de går på toilettet. De skal også oplyse, hvordan deres afføring ser ud, og hvilken konsistens den har. Det gør de ved at sætte et kryds på den såkaldte 'Bristol-skala', som rangerer fra 1-7. Du kan se Bristol-skalaen i videoen øverst i artiklen.

Forsigtighedsprincip kan være med til at redde liv

Vi er de første i verden, der får denne her dosis. Og man ved jo ikke, ved hvilken dosis der eventuelt kan opstå bivirkninger. Jeg prøver ikke at tænke så meget på det, men man ved jo dybest set ikke, hvad der kan ske.

Lasse Visby, forsøgsperson

Som en del af forsøget har Lasse ikke fået noget at spise i over 12 timer. Det er vigtigt, at forskerne kan undersøge medicinens effekt på kroppen alene – mad kan for eksempel påvirke, hvor hurtigt stoffet bliver optaget i kroppen.

Mange lægemidler bliver droppet af den simple årsag, at de simpelthen ikke befinder sig længe nok i kroppen til at kunne nå at have en effekt.

Derudover er det vigtigt, at forsøgspersonerne ikke får medicinen samtidig. Lasse fik sin dosis som den sidste af de tre venner, og han må derfor kigge endnu længere efter en bid mad end de andre.

I Danmark anbefaler man, at der går mindst en time imellem, at hver forsøgsperson får sin dosis af det aktive eller ikke-aktive stof. En tablet er typisk som minimum en halv time om at virke, og hvis én person pludselig oplever voldsomme bivirkninger, vil forsøget blive stoppet – og den næste i rækken er forskånet for samme ubehagelige oplevelse.

I yderste tilfælde kan denne procedure være med til at redde liv - det kunne den måske også have gjort i forsøget Frankrig, der gik galt.

»Vi har brug for rigtige mennesker til denne type forsøg«

Jesper Sonne medgiver, at der altid vil være en risiko ved at være forsøgsperson. Men menneskeforsøg er den eneste måde, man kan udvikle ny medicin, understreger han.

»Der er altid en risiko. Der ér eksempler på, at det er gået fuldstændig fint med dyr, og så er det gået galt med mennesker – men det har været fuldstændig uforudsigeligt, og jeg mener ikke, at man kan gøre det ret meget bedre,« siger Jesper Sonne og slutter:

»Vi har brug for mennesker til at lave denne type forsøg. Der findes ikke noget system, der kan efterligne den proces, hvor man undersøger, hvordan et lægemiddel påvirker kroppen. Jeg har ikke fantasi til at forestille mig, at det kan gøres på andre måder.«

Lasse oplevede ingen bivirkninger. I næste trin skrues forsøgspersonernes dosis op til 80 mg. I alt 100 forsøgspersoner skal i dette forsøg udsættes for stoffet, før forskerne kan gå videre til fase 2.