Det er mere end 100 år siden, influenzasygdommen den spanske syge raserede verden og tog livet af mellem 50 og 100 millioner mennesker. Men der er stadig meget at lære om historiens mest dræbende pandemi.
Et spørgsmål, der har spøgt længe, er, hvordan den spanske syge udviklede sig til at blive markant mere dødelig i løbet af bare fire måneder.
På den tid udviklede sygdommen sig fra den mildere førstebølge til den meget dødelige andenbølge, der fulgte i efteråret. Dødeligheden steg seks gange.
\ Den spanske syges første bølger
De første sygdomstilfælde af den spanske syge blev registreret i det nordlige USA i marts 1918.
Herfra bredte den første bølge sig med amerikanske soldater til det øvrige USA og Europa. Sygdommen brød ud før afslutningen af Første Verdenskrig, og smitten fulgte med tropperne.
I juli 1918 nåede sygdommen Nordafrika, Indien, Kina og Australien.
Pandemiens anden (og langt mere dødelige) bølge startede i august 1918. Den blev først registreret i Frankrig og bredte sig herfra til næsten alle beboede områder på Jorden.
Sygdommen forsvandt aldrig, men der blev gradvist opbygget immunitet mod den, og den endte med at blive endemisk. Det sige, at den blev til en sæsonvirus ligesom almindelig influenza.
Sygdommen har fået sit navn, fordi spanske medier var de første til at skrive om den i foråret 1918.
Kilde: Danmarkshistorien.dk
Nu har forskere muligvis fundet mutationer i 100 år gamle konserverede lunger, der kan vise sig at have svaret.
I en forskningsartikel, der er udgivet i Nature Communications, har forskerne – for første gang nogensinde – kortlagt den genetiske udvikling fra den spanske syges første bølge til pandemiens anden bølge.
De har fundet flere mutationer, der adskiller den virus, der hærgede i sommerperioden 1918, fra den meget dødelige virus, der hærgede fra efteråret samme år.
»Vi har efterlyst en forklaring, og artiklen her giver en mulig en. Nemlig, at der er en genetisk forskel på første- og andenbølgen,« siger Lone Simonsen, der er professor i epidemiologi og leder af forskningscenteret PandemiX ved RUC.
Hun bakkes op af sin kollega Viggo Andreasen, der er lektor ved Institut for Naturvidenskab og Miljø på RUC:
»I forskningen har der længe været hypoteser om, at der kom en mutation. Nu har de vist det,« siger han.
Faktisk kom der fem.
Opskriften på spansk syge
Lone Simonsen og Viggo Andreasen har begge læst studiet for Videnskab.dk, og selvom dele af det vækker undren hos de to forskere (hvorfor kan du læse mere om i boksen under artiklen), er de begejstrede over nyheden om mutationerne.
»Det kan vi ikke få armene ned over. Det er sgu da for fedt, at der kommer en mulig forklaring på vores observationer,« siger Lone Simonsen.
I det nye studie har forskerne genskabt virus fra 1900-tallet fra lunger, der har ligget konserveret i formaldehyd – et stof, der tilsættes en væske for at undgå forrådnelse. Lungerne stammer fra mennesker, der har levet under den spanske syge.
Fra 13 lunger har forskerne udtaget 200 mg væv, som de har varmebehandlet for at frigøre de konserverede molekyler.
Gennem gensekventering har de i tre lungeprøver fundet influenza A-virus fra 1918. Gensekventering er, når forskerne kortlægger DNA-sekvensen i et eller flere gener ved at afdække sekvensen af nukleotider (A, C, G og T) – det, der svarer til genernes kemiske byggesten.
Fordi forskerne kender dødsdagen for to ud af de tre personer, virus-lungerne har siddet i, ved de også, at to af dem indeholder virus fra den første, milde bølge. De to unge mænd på 17 og 18 år, der engang trak vejret gennem lungerne, døde begge den 27. juni 1918.
De to prøver har forskerne sammenlignet med to komplette virus-genomer, andre forskere før dem har sekventeret, nemlig virus fra to amerikanere, der er døde i efteråret 1918, henholdsvis i september og i november.
På den måde har de kunnet lede efter genetiske forskelle (mutationer) mellem de to bølger.
Fem mutationer har øget dødeligheden
Mellem de to bølger finder forskerne fem mutationer. Nogle af dem påvirker den såkaldte polymerase-aktivitet – det vil sige virus’ evne til at reproducere inde i cellen og på den måde formere sig.
Andre mutationer påvirker virus’ evne til at modstå ’interferoner’, der er en vigtig del af kroppens forsvar mod virusinfektion.
\ Hvad er interferoner og virulens?
Interferoner er en gruppe af forskellige proteiner, der virker som signalstoffer mellem celler og øger kroppens modstandsdygtighed.
Virulens er et begreb, der dækker over mikroorganismers evne til at fremkalde sygdom: Jo højere virulens, jo alvorligere er sygdommen, og jo lettere smitter den.
Til sammen har mutationerne medvirket til at gøre virus’ efterårsbølge mere virulent (smitsom) end sommer-varianten.
For den spanske syges vedkommende er influenzavirussen altså vendt tilbage i en muteret variant, der har haft lettere ved at overvinde menneskers antivirale forsvar – også hos dem, der har været smittet og har udviklet en midlertidig immunitet over for sygdommen.
Forskerne bag studiet understreger, at de tre sekvenser ikke er nok til med fuld sikkerhed at besvare spørgsmålet omkring variationerne i virus-genomerne fra første til anden bølge. Men de »tilbyder ny værdifuld indsigt« i forhold til at forstå den spanske syge, skriver de.
Der er brug for flere prøver
Lone Simonsen og Viggo Andreasen vurderer også, at tre sekventerede virusser ikke er meget at bygge undersøgelsen på.
»Man kan spørge, hvorfor de ikke har lavet flere sekvenser, når der findes flere lungeprøver end dem, de har undersøgt,« siger Lone Simonsen og henviser til et studie fra 2011, hvor man har undersøgt lungeprøver fra 68 soldater, der er døde af influenza før og på toppen af epidemien i 1918.
I studiet med de 68 soldater fandt forskerne virus fra både sommer- og efterårsbølgen. De fandt også ud af, at virus primært var H1N1, altså influenza, men de kunne ikke se, at der skulle være patologiske eller virologiske forskelle på de to bølger.
Det nye studie viser en genetisk forskel, men der er altså stadig noget at arbejde videre med. Især hvis man vil bruge udviklingen i den spanske syge til at forstå nutidens corona. De to minder nemlig en del om hinanden.
Corona smitter, ligesom den spanske syge, respiratorisk, og den har også ramt i bølger, der har haft forskellig dødelighed.
Virusvarianten Delta gav for eksempel en større risiko for indlæggelse, mens den efterfølgende variant Omikron for manges vedkommende gav mildere symptomer.
»Så spørgsmålet er vigtigere end nogensinde: Er det set i andre pandemier? Det giver mening at starte med 1918, hvor vi så den mest ikoniske og dødeligste pandemi, og spørge hvad der egentlig skete. Var den – ligesom corona – en virus i rivende personlig udvikling?« spørger Lone Simonsen.
\ Kilder
- Lone Simonsens profil (RUC)
- Viggo Andreasens profil (RUC)
- “Archival influenza virus genomes from Europe reveal genomic variability during the 1918 pandemic”, Nature Communications (2022), DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29614-9
- “Autopsy series of 68 cases dying before and during the 1918 influenza pandemic peak”, Proceedings of the National Academy of Sciences (2011). DOI: 10.1073/pnas.1111179108
\ »Det er ikke nogen nyhed«
Forfatterne bag studiet konkluderer også, at sæsoninfluenza, der cirkulerer blandt os i dag, nedstammer direkte fra den spanske syge.
Ved hjælp af en bestemt metode, såkaldt molecular clock modelling, har de lavet en slags evolutionær tidsskala over influenza-typer, og her kan man se, at nutidens influenza nedstammer fra den spanske syge. Genetikken er gået i arv.
Det, skriver forskerne, modsiger andre hypoteser, der lyder, at sæsonvirus er opstået gennem reassortering (det vil sige, at forskellige influenzavirusser har kombineret segmenter på kryds og tværs).
Og det undrer de to forskere fra RUC.
»Det konstateres, at sæsoninfluenza nedstammer fra den spanske syge, og det er altså ikke nogen nyhed. Det er lærebogsstof, at H1N1-virus fortsatte som sæson-virus efter 1918-1920-pandemi-perioden,« siger Lone Simonsen.
Der er ikke bevaret virus-prøver fra perioden 1919 til 1933, hvor influenza først blev opdaget, men vi ved, at der til stadighed var influenza-aktivitet i perioden, forklarer Viggo Andreasen.
»Desuden ved vi, at personer, som levede dengang, har antistoffer, som viser, at de har været smittet med H1N1-virus,« siger han.
Vi ved også, at den spanske syge helt konkret var en influenza A H1N1-virus, fordi forskere i 2005 lykkedes med at finde rester af influenzavirussen i et frossent og derfor velbevaret lig, der blev gravet op af Alaskas permafrost.
En forklaring på konklusionen i det nye studie skal muligvis findes i, at forskellige fagligheder mødes. Som Lone Simonsen, der er epidemiolog, siger: »For os findes ting i data.«
Når hun undersøger den spanske syge – dens bølger og overdødeligheden for eksempel – ser hun på alderssignaturen. De fleste, der døde, var mellem 20 og 40 år gamle.
»Når den store og meget dødelige 1918-bølge så rammer i efteråret, kan vi se, at alderssignaturen er den samme, men denne gang er sygdommen seks gange mere dødelig,« forklarer Lone Simonsen
Det nye studie læner sig mere op ad molekylærbiologien med alt, hvad dertil hører af biologiske prøver og segmentering.
»De kommer fra et andet univers end os epidemiologer. For dem findes ting først, når man har fundet virus,« siger Lone Simonsen og Viggo Andreasen supplerer:
»Og så er det rigtig godt, når de to fagligheder arbejder sammen.«
