Der findes en plakat, man som hjerneforsker næsten ikke kan undgå at støde på i løbet af ens karriere.
Plakaten er et billede af en hjerne. Over hjernen står der ’Hjernen er det vigtigste organ’, og under hjernen ’sagde hjernen’ – underforstået at alle vore ytringer, handlinger og tanker har oprindelse i hjernen.
Og kan man så stole på den udtalelse, eller er det blot et udtryk for et organ, der er indbildsk og føler sig hævet over andre organer som hjertet, nyrerne og leveren?
Lad os kigge på nogle fakta:
- Af de cirka 15.000 gener, vi kender i det menneskelige genom, er cirka 10.000 involveret i funktioner relateret til hjernen
- Hjernen består af cirka 86.000.000.000 nerveceller, forbundet i komplicerede netværk, der resulterer i endnu flere kontakter cellerne imellem
- Vores hjerne er i stand til at producere de mest fantastiske tanker, der leder til ufattelige manifestationer i den virkelige verden – tænk blot på Einsteins relativitetsteori, Astrid Lindgrens fantastiske fortællinger, Kim Larsens musiske kreationer (eller Bachs, Chopins eller Mozarts). Rækken af eksempler er næsten uendelig.
Så måske er der noget om snakken!
Men selvom hjernen måske nok er vores vigtigste organ, er der stadig meget, vi ikke ved om hjernesygdomme som Alzheimers, der kan sætte os helt ud af spil som sociale og velfungerende væsener. Nye behandlinger er på vej, men vi har svært ved at vurdere, om de virker.
Komplekse sygdomme i et komplekst organ
Hvad sker der så, hvis sygdomme rammer et komplekst organ som hjernen?
Ja – så bliver det komplekst. Ikke mindst fordi noget af det mest fundamentale, vi forbinder med det at være menneske, kan rammes af sygdommen, såsom hukommelsen, personligheden, det, vi lidt udefinerbare kan kalde ’selvet’.
\ Hvad er Alzheimers sygdom?
Alzheimers sygdom er en såkaldt neurodegenerativ sygdom, som opstår i hjernen og udvikler sig langsomt over tid.
Sygdommen er kendetegnet ved, at der sker et svigt i de såkaldte kognitive funktioner, som gør det svært at fungere i hverdagen uden hjælp.
For mange bliver det svært at huske, koncentrere sig, forstå omverdenen og tale. Alzheimer kan også skabe ændringer i temperament og personlighed.
Sygdommen er uhelbredelig, så efter en gennemsnitlig varighed på cirka otte til ti år vil patienten afgå ved døden, fordi hjernens funktioner lukker ned.
Der er dog stor individuel forskel på sygdomsforløbet. I nogle tilfælde går der kun to år, mens andre kan leve med Alzheimers sygdom i op til 20 år.
Dette er nok en af årsagerne til, at vi endnu kun har begrænsede behandlingsmuligheder, når det kommer til Alzheimers sygdom.
Og det er på trods af, at sygdommen er hyppig (cirka 45.000-50.000 danskere lever med sygdommen), og bidrager til betydelige tab af livskvalitet for den ramtes og dennes pårørende, og udgør en stor samfundsmæssig udgift.
Tysk læge opdagede sygdommen
Alzheimers sygdom er en hjernesygdom, der hører til gruppen af sygdomme, vi kalder demenssygdomme, altså patienter, der udvikler sygdommen også vil få demens.
Demenssygdomme forbindes ofte med ældre aldersgrupper, men som jeg tidligere har skrevet om på Forskerzonen, kan det også ramme yngre.
Alzheimers blev første gang beskrevet i starten af 1900-tallet af den tyske læge Alois Alzheimer, der også lagde navn til sygdommen.
Ved Alzheimers udvikler symptomerne sig ofte meget langsomt, og i begyndelsen kan både patienten og den pårørende være i tvivl, om der overhovedet er noget galt.
Vil du vide mere om dens symptomer, og hvordan sygdommen spreder sig, kan du læse om Alzheimers hér og demens hér.
Indtil midten af 1970’erne antog man, at sygdommen var relativt sjælden, men vi ved nu, at det er den hyppigste demenssygdom.
Den uopklarede sammenhæng
Vi ved, at hjernen ’krymper’ ved Alzheimers sygdom, fordi nervecellerne i hjernen dør. I begyndelsen sker det især i de dele af hjernen, der varetager hukommelsesfunktionen.
Denne hjernestruktur hedder hippocampus, der betyder søhesten, da den ligner en sådan, når dissekeret ud fra hjernen.
Vi ved også, at der aflejrer sig to forskellige proteiner kaldet tau og beta-amyloid i hjernebarken.
Faktisk beskrev Alois Alzheimer disse forandringer allerede ved den første patient, uden at han dog vidste, at det drejede sig om proteinaflejringer.
Selvom vi ved rigtig meget mere om de forandringer, der sker i hjernen ved Alzheimers sygdom end for 30 år siden, er der stadig meget, vi ikke ved.
Hvad vi endnu ikke forstår, er det præcise samspil mellem beta-amyloid, tau og nervecelledøden, der i sidste ende er det, der leder til symptomerne.
Det afgørende protein
Meget tyder dog på, at beta-amyloid er central i sygdomsmekanismen, blandt andet fordi man har undersøgt patienter med den sjældent forekommende arvelige form for Alzherimers.
Fra dem ved man, at beta-amyloid-proteinerne udelukkende opstår, hvis der er mutationer i gener, der er direkte involveret i produktionen af beta-amyloid.
Der er dog også observationer fra andre undersøgelser, der indikerer, at beta-amyloid måske ikke er hele historien, eller at beta-amyloid hos nogle patienter spiller en stor rolle for udvikling af Alzheimers sygdom, og hos andre en mindre rolle.
Og nogle forskere mener at beta-amyloid slet ikke spiller en rolle i sygdomsudviklingen.
Kan vi bedre forstå, hvilken rolle beta-amyloid spiller for udviklingen af Alzheimers, står vi måske med nøglen til, hvordan vi skal stoppe eller måske endda forebygge sygdommen.
Lige nu kan vi lindre, men ikke stoppe sygdommen
Det er mere end 20 år siden, der sidst blev godkendt et nyt lægemiddel mod Alzheimers sygdom.
Der findes i dag to lægemidler til behandling af Alzheimers sygdom, som bruges i Danmark. Ingen af disse forhindrer dog nervecelledøden, men øger i stedet nervecellernes evne til at kommunikere.
Behandlingen kan i en periode lindre symptomerne, men ikke stoppe sygdomsudviklingen.
Målet med lægemiddeludviklingen indenfor de sidste 20 år har været at udvikle en behandling, der kan forhale eller bremse sygdomsudviklingen ved at forhindre nervecelledøden.
Denne type behandling kaldes også sygdomsmodificerende behandling.
Er beta-amyloid nøglen?
Her har især beta-amyloid spillet en stor rolle, da den tætte kobling mellem forekomsten af beta-amyloid i hjernebarken og Alzheimers sygdom har ledt til den formodning, at fjernelse af beta-amyloid vil stoppe nervecelledøden.
Men vi ved det faktisk ikke, og vi kan ikke være sikre på, at fjernelse af beta-amyloid er den rette vej.
Beta-amyloid aflejres faktisk i hjernen i måske helt op til 30 år, før patienter udvikler symptomer. Man kan derfor spørge, hvad det hjælper at fjerne et giftigt protein, som alligevel har været tilstede i 30 år i hjernen?
Eller er beta-amyloid en slags igangsætter, men udspiller sin rolle tidligt i sygdomsprocessen – og derfor nytter det måske ikke at fjerne beta-amyloid efter sygdomsprocessen galopperer derudaf.
Vaccination mod Alzheimers sygdom?
Der er blevet foreslået og afprøvet flere forskellige måder, hvorpå fjernelse af beta-amyloid potentielt kan opnås.
Såkaldt passiv vaccination har indtil videre været det mest lovende. Metoden går ud på, at man kunstigt fremstiller et antistof, der kan binde sig til beta-amyloid i hjernen hos patienter med Alzheimers sygdom.
\ Uenighed om virkning
Læger kan også være uenige om, hvornår et lægemiddel rent faktisk er effektivt.
Ved Alzheimers sygdom skyldes det blandt andet, at det kan være svært at ’måle’ symptomerne – og især ændringer i disse.
Vi mangler rigtig gode måleinstrumenter i form af spørgeskemaer med mere, som kan kvantificere symptomerne ved Alzheimers sygdom.
Uenigheden kan også skyldes, læger vægter ændriner i patienters symptomer efter medicin forskelligt. Den ene er tilfreds, den anden synes måske, ændringen skal være større eller mindre.
Antistoffer (også mod beta-amyloid) forekommer naturligt i store mængder i kroppen, og er afgørende for vores evne til at bekæmpe eksempelvis infektioner, og princippet har også fundet anvendelse ved andre sygdomme som kræft.
Når antistoffet har bundet sig til beta-amyloid, aktiveres kroppen blandt andet via immunforsvarets celler til at fjerne antistoffet og det bundne beta-amyloid.
I flere studier (se her, her og her), og med flere forskellige antistoffer, har man vist, at dette er muligt.
Endda i en sådan en grad, at man hos patienter med Alzheimers sygdom har reduceret mængden af beta-amyloid til niveauer, man ville forvente at se hos ældre uden symptomer på Alzheimers sygdom.
Vi behandler patienter – ikke hjerner
\ Om Forskerzonen
Denne artikel er en del af Videnskab.dk’s Forskerzonen, hvor forskerne selv formidler deres forskning, viden og holdninger til et bredt publikum – med hjælp fra redaktionen.
Forskerzonen bliver udgivet takket være støtte fra vores partnere: Lundbeckfonden, Aalborg Universitet, Roskilde Universitet og Syddansk Universitet og Region Hovedstaden.
Forskerzonens redaktion prioriterer indholdet og styrer de redaktionelle processer, uafhængigt af partnerne. Læs mere om Forskerzonens mål, visioner og retningslinjer her.
Selvom det er overordentligt lovende, at man nu kan fjerne beta-amyloid fra hjernen, skal vi også se, at dette rent faktisk gavner patienten – i form af langsommere sygdomsudvikling eller færre symptomer.
Og dette er for ganske nyligt blevet vist i et studie med antistoffet Lecanemab.
Her sås en reduktion i beta-amyloid, og samtidig en langsommere sygdomsudvikling hos de patienter, der blev behandlet, sammenlignet med patienter, der fik placebo.
Der er endnu kun blevet frigivet midlertidige resultater, og selvom effekten ikke er meget stor, er dette lovende resultater.
Grund til optimisme – men træerne vokser ikke ind i himlen
Men selvom resultaterne fra studiet med Lecanemab er lovende, er der stadig meget, vi ikke ved om behandlingens virkning.
Og der foregår store diskussioner blandt læger, om effekten egentlig er stor eller lille, af de samme grunde, som er nævnt i faktaboksen højere oppe:
Vi mangler stadig solide måder at måle på patientens symptomer, og der er ikke enighed omkring, hvornår en reduktion i symptomer er af betydning.
Uanset resultaterne, vil dette ikke betyde, at vi nu vil kunne helbrede Alzheimers sygdom, og det vides endnu ikke, om lægemiddelmyndighederne i EU og Danmark vil godkende behandling med antistoffer.
Vi kender ikke bivirkningerne fuldt ud
Det er blandt andet bivirkningerne ved antistofferne, som har betydning for godkendelsen af behandlingen.
Antistofferne i medicinen virker på proteiner, der kan forekomme i blodkarrene i hjernen hos patienter med Alzheimers sygdom.
Flere forskere indenfor feltet er bekymrede for, at alvorlige blødninger i hjernen og deraf dødsfald kan være en bivirkning ved medicinen.
Indtil nu har gruppen af patienter, der har fået og får medicinen været for lille til, at man har kunnet skabe et ordentligt billede af bivirkningerne.
Men efterhånden har så mange Alzheimers-patienter testet medicinen, at de første alvorlige bivirkninger begynder at vise sig.
Den mest alvorlige ser ud til at være dødsfald som følge af hjerneblødninger i forbindelse med samtidig behandling med blodpropopløsende medicin.
Som med al anden medicin må fordelene vejes op mod ulemperne: Opvejer alvorligheden og hyppigheden af bivirkninger fordelene ved behandlingen? Vi ved det ikke endnu.
Hvor alvorlige og hyppige bivirkningerne er, og om medicinen er direkte årsag, er stadig ved at blive undersøgt.
Selvom blødninger og hævelse i hjernen er set hos mellem 10 til 40 procent (afhængig af hvilket antistof, det drejer sig om) af behandlede patienter, har det hos langt de fleste patienter ikke givet anledning til alvorlige bivirkninger
I mine øjne ændrer de foreløbige rapporter om bivirkninger ikke ved, at der er tale om en potentielt lovende medicin.
Men det er klart, at vi skal have det fulde billede, før vi går videre. En dybere forståelse af bivirkninger og forholdsregler for behandling vil også gøre os bedre i stand til at anvende lægemidlet sikkert, såfremt det godkendes.
Medicin mod beta-amyloid kan ikke stå alene
En godkendelse er en forudsætning for, at eksempelvis danske patienter vil kunne modtage behandling med antistoffer som Lecanemab.
Selv med et effektivt antistof rettet mod beta-amyloid, vil det ikke betyde, at behovet for at udvikle lægemidler mod Alzheimers sygdom forsvinder helt.
For, som jeg indledte med at skrive, er Alzheimers sygdom kompleks, og der vil formentligt være behov for at angribe sygdommen på flere forskellige punkter med en cocktail af midler, som man kender det fra kræftbehandling.
Det kunne eksempelvis være antistoffer mod tau, den anden vigtige komponent i sygdomsforløbet, eller lægemidler, der dæmper inflammation i hjernen.
Hvis vi skal nå videre, kræver dette også vedvarende investeringer i forskning indenfor området, der igennem mange år har lidt af underfinansiering. Måske vil effekten også være endnu større, hvis vi kan behandle i meget tidlige stadier inden en patient i det hele taget har fået symptomer.
Behandling af danske patienter bliver en milepæl
Mange års forskning og villighed til at lære af fejl, ser nu ud til at bære frugt med de første sygdoms-modificerende lægemidler rettet mod Alzheimers sygdom.
Hvor den behandling, der findes nu mod Alzheimers, behandler symptomerne, så skal det nye middel behandle selve sygdomsprocesserne og derigennem symptomerne. Lidt ligesom antibiotika mod lungebetændelse, der slår bakterierne ihjel.
Indenfor de næste måneder forventes flere resultater fra studier med andre antistoffer, også rettet mod beta-amyloid, og indenfor 1-1,5 år ved vi også, om et eller flere af disse godkendes til behandling af patienter i Danmark.
Det vil være en milepæl, hvis vi kan tilbyde behandling til patienter med denne alvorlige hjernesygdom, men også kun første lille skridt mod en virkelig effektiv behandling, der potentielt helt vil kunne stoppe udviklingen af sygdommen.
Behandling med antistoffer rettet mod beta-amyloid er kompliceret, og kræver læger og sygeplejersker med kendskab til Alzheimers sygdom og behandling, samt en præcis og tidlig diagnostik.
Dette vil kræve ændringer i organiseringen af udredning af demens i Danmark, og øget fokus på tidlig opsporing. Det er komplekst – som hjernen sagde.
Afsnittet ‘Vi kender ikke bivirkningerne til fulde’ er blevet tilføjet 29. november 2022 på baggrund af denne artikel i Science om potentielle bivirkninger ved antistofmedicinen ‘lecanemab’.
\ Læs mere
\ Kilder
- Kristian Steen Frederiksens profil (Nationalt Videnscenter for demens)
- “Autosomal-dominant Alzheimer’s disease: a review and proposal for the prevention of Alzheimer’s disease”, Alzheimer’s Research & Therapy (2011). DOI: 10.1186/alzrt59
- “The probabilistic model of Alzheimer disease: the amyloid hypothesis revised”, Nature Reviews Neuroscience (2022). DOI: 10.1038/s41583-021-00533-w.
- “Passive immunotherapies targeting Aβ and tau in Alzheimer’s disease”, Neurobiology of Disease (2020). DOI: 10.1016/j.nbd.2020.105010
- “Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer’s Disease”, The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease (2022). DOI: 10.14283/jpad.2022.30
- “A phase III randomized trial of gantenerumab in prodromal Alzheimer’s disease”, Alzheimer’s Research & Therapy (2017). DOI: 10.1186/s13195-017-0318-y.
