Et skridt tættere på at løse gåden om Alzheimer?

Vores krop er bygget op af flere milliarder forskellige proteiner, som kan nedbrydes og genanvendes, afhængigt af hvor stor efterspørgslen efter dem er.

Dette er med til at gøre vores hjerne fleksibel og forandringsparat. Faktisk er det en af de afgørende faktorer for, at vores hjerner kan fungere som et styresystem for vores bevægelser, have en samtale, huske eller finde vej. Et styresystem, som vi bruger hver dag og ofte uden at tænke over det.

Det er derfor utrolig vigtigt, at vores hjerner er effektive, fejlfri og fleksible.

Dette stiller store krav til de proteiner, der er i vores hjerner, men også til, hvordan de justeres. Proteinerne arbejder nemlig sammen i et stort netværk, hvor de påvirker hinanden på forskellige måder og i forskellig grad.

Samarbejdet gør, at vores hjerner kan opretholde den korrekte proteinbalance alt efter behov. Men hvad sker der, når proteiner ikke påvirker hinanden korrekt, så det medfører ubalance i vores hjerner?

Det korte svar er, at vi udvikler forskellige former for sygdomme. En af disse sygdomme er Alzheimer.

Herunder kan du læse mere om min forskning i hjernens proteiner. Teksten her er et redigeret uddrag af min formidlingstekst som finalist til Ph.d. Cup 2023.

Alzheimer skyldes ubalance i vores proteiner i hjernen

Alzheimer er den hyppigste form for demens. I Danmark menes 87.000 danskere over 65 år at leve med demens. Dette tal forventes at stige til 137.000 danskere i 2035 på grund af stigende alder i befolkningen.

Demens har fatale konsekvenser for den enkelte person, da det påvirker deres hukommelse, orienteringsevne, adfærd og ikke mindst deres personlighed. Du kan læse mere om, hvad Alzheimer er i denne artikel.

Sygdommen har store omkostninger for både patient, pårørende og samfund, men i dag findes kun meget få lægemidler, som har vist sig at have en lille effekt på at reducere udviklingen af Alzheimer.

Det er også afgørende, at lægemidlet bliver givet tidligt i sygdomsforløbet. Det er problematisk, da den sygdomsramte ofte får diagnosen sent. Vi har derfor et meget stort behov for at blive klogere på sygdommen.

De sidste 50 års forskning (se blandt andet her og her) har vist, at demens ikke kun er én type sygdom, og at der findes flere årsager til, at sygdommen opstår.

De forandringer, vi ser, skyldes en ophobning af proteiner i hjernen, der resulterer i, at vores hjerneceller langsomt går til grunde.

Hvilken type af proteiner der ophobes i vores hjerner, varierer mellem de forskellige typer af demens.

Skal vi forstå demenssygdomme og skabe effektive behandlinger, er et vigtigt skridt på vejen en bedre forståelse for, hvad der sker med proteinbalancen i vores hjerner.

Hvorfor er forskning af proteiner vigtig

Min store interesse er proteiner og specifikt de proteiner, som findes i vores hjerner – at nærstudere dem og forstå, hvordan de arbejder sammen og påvirker hinanden.

Jeg har forsket i proteiner de sidste tre år med det formål at generere ny viden. Dette betyder, at jeg bruger teorier og sætter hypoteser op, som jeg tester ved at lave eksperimenter.

Jeg bruger derved forskning til at blive klogere på proteinbalancen i vores hjerner. Denne viden kan anvendes til at øge vores forståelse af sundhed, alderdom og sygdomme som Alzheimers sygdom.

I vores hjerner findes der rigtig mange proteiner, som arbejder sammen. Vi kender allerede en stor del af dem, men vi kender ikke dem alle sammen - endnu.

Dette betyder, at vi heller ikke forstår, hvilke proteiner der kan spille en vigtig rolle, når der skabes ubalance i vores hjerner.

Ofte er det ikke kun et enkelt protein, som spiller en vigtig rolle, men samspillet mellem flere proteiner og deres påvirkning af hinanden. Dette øger kompleksiteten i at forstå, hvad der foregår.

Ved bid for bid at øge vores forståelse af samarbejdende proteiner og deres påvirkning af hinanden kan vi forbedre vores muligheder for at forhindre eller nedsætte risikoen for at udvikle Alzheimer - og måske endda udvikle nye og bedre lægemidler.

Hvordan undersøger man proteiner og deres samarbejde?

Jeg tog udgangspunkt i et protein, som kaldes sortilin, da sortilin kan spille en vigtig rolle i depression, men også i demenssygdomme.

Sortilin er med til at styre et helt bestemt signal i vores hjerner. Signalet hedder apoptose og er en form for programmeret celledød, som får vores hjerneceller til at gå til grunde.

Da hjerneceller kun i ringe grad erstattes af nye celler, er det vigtigt, at der ikke opstår ubalance i dette system. Sortilin er således yderst interessant i forhold til sygdommen Alzheimer, fordi man her ser, at hjernecellerne begynder at gå til grunde.

Vi ved rigtig meget om, hvilken rolle sortilin spiller i apoptose, men vi ved meget lidt om, hvilke proteiner der samarbejder med sortilin for at op- og nedjustere sortilin-balancen i hjernen.

Hvis vi kan forstå, hvordan sortilin bliver op- og nedjusteret, kan vi i fremtiden få en forståelse for, hvordan vi kan opretholde den korrekte sortilin-balance i hjernen, og dermed øge vores forståelse af hjernen, samt hvordan vi kan holde den i balance.

Proteiner på en lyskæde

Fokus for min forskning blev derfor at finde nye proteiner, der samarbejder med sortilin, og som har egenskaberne til at påvirke sortilinbalancen.

Dette er stadig ikke nogen nem opgave, da hjernen består af et kæmpe netværk af proteiner, som arbejder sammen. Heldigvis kan man bryde dette store netværk ned i mindre dele.

De her mindre dele kan sammenlignes med individuelle lyskæder, hvor lyskæderne kan sættes sammen til et større netværk på kryds og tværs.

Disse lyskæder er ikke alle sammen ens; hver pære i lyskæden udgøres af et enkelt protein, og alle pærer i hver lyskæde er forskellige.

Vi har gennemgået et kæmpe ’menneskeligt’ bibliotek for en lang række forskellige proteiner, som kunne sidde i samme lyskæde som sortilin.

Her fandt vi et protein, som kaldes NSG1, der viste sig at være rigtig interessant.

Et lille protein med stort potentiale

Ud fra den eksisterende litteratur ved vi, at NSG1 har de egenskaber, der er nødvendige for at påvirke sortilinbalancen i vores hjerne (se her, her og her).

Jeg har derfor designet eksperimenter, som sætter NSG1 ind i vores lyskæde, så jeg kan observere, hvordan NSG1 påvirker sortilin. Når jeg gør dette, ændres lysstyrken af vores lyskæde.

Pæren med sortilin begynder at blive svagere, når pæren for NSG1 er til stede. Dette betyder, at NSG1 påvirker sortilin på en måde, som gør, at der er mindre sortilin.

Balancen for sortilin bliver nedjusteret. Denne opdagelse er i sig selv helt ny. Men jeg ville vide mere.

For hvordan kan NSG1 have denne påvirkning på sortilin? Hvordan virker deres samarbejde? Hvor sker dette samarbejde?

Hvorfor sker der ikke noget?

Min første hypotese var, at sortilin bliver flyttet hen i en anden lyskæde. Dette blev testet med rigtig mange forskellige eksperimenter efterfulgt af optimeringer og gentagelser.

Eksperimenterne tog et år, hvor jeg gik ned ad flere forskellige veje for at undersøge min hypotese. Vejene var snoede og tidskrævende. Mine eksperimenter viste, at der ikke var nogle ændringer.

Sortilin var ikke blevet flyttet et andet sted hen. Dette var ikke den rigtige hypotese. Hvad så nu?

Jeg gik derfor i tænkeboks igen og nærstuderede mine resultater igen og igen.

Det var først, da jeg droppede mine hypoteser og fjernede fokus fra mine forventninger til resultaterne og så på dem med et nyt og åbent syn, at jeg fik øje på det. Der var det!

Ved første øjekast var det egentlig et meget ubetydeligt resultat. Måske endda bare en fejl, som skyldtes eksperimentet.

Men der var noget ved resultatet, som ikke gav mening – noget, som var anderledes. Hvis det var en fejl i eksperimentet, så skulle det være ens, hver gang eksperimentet blev udført. Fejlen ville være der hver gang.

Men resultaterne var ikke ens hver gang.

Vendepunktet

En ide begyndte at forme sig: Er det muligt, at NSG1 arbejder sammen med sortilin, når sortilin skal anvendes til noget andet eller nedbrydes?

Jeg planlagde og designede nye eksperimenter specielt til dette formål. Jeg foretog mange optimeringer af eksperimenterne, indtil de var klar.

Jeg indhentede og analyserede resultaterne. Her lå svaret! NSG1 påvirker, hvor meget sortilin der er til stede, ved at assistere, når sortilin skal nedbrydes.

Denne påvirkning gør, at der er mindre sortilin i vores lyskæde, som dermed giver et svagere signal. Herfra blev det rigtig spændende, og min forskning tog fart.

To års hårdt arbejde med mere end 200 eksperimenter, som har ført mig i forskellige retninger, er endt med at bidrage med mange små brikker, som kan støbes sammen til en større forståelse af samarbejdet mellem NSG1 og sortilin.

Det sidste år af min ph.d. blev derfor dedikeret til at samle de brikker, jeg havde, og tilføje nogle få manglende brikker.

Dette har resulteret i opdagelsen af samarbejdet mellem NSG1 og sortilin, som kan spille en stor rolle i udviklingen af Alzheimer. Hvordan det? Det vil jeg fortælle dig nu.

NSG1: En ny dør, der står på klem

Når vi har vores lyskæde med NSG1 som en pære og sortilin som en anden pære, ser vi et svagere signal fra vores lyskæde. Årsagen til dette er NSG1.

NSG1 assisterer, når sortilin skal klippes over i to dele. Det vil sige, at vi har fundet en pære, som vi kan skrue på:

Jo mere styrke der kommer på NSG1-pæren, des mindre lys kommer der i sortilin-pæren, og jo flere små dele af sortilin bliver der dannet.

NSG1 klipper simpelthen sortilin-proteinerne over, så de ikke er funktionelle – NSG1 skruer altså ned for sortilinpæren og efterlader en masse små sortilin-dele.

Men er NSG1 den rigtige til at påvirke sortilinbalancen? Er ændringen af signalet i lyskæden stor nok til, at det ændrer på de signaler, som sortilin videregiver? Svaret er ja.

Når vi skruer op for NSG1, videregiver sortilin et svagere signal. Dette betyder, at vi har fundet et protein i hjernen, som har potentiale til at kunne bruges som en form for kontakt til at styre sortilin-signaler i hjernen.

Et skridt tættere på årsagerne til Alzheimer

Denne nye viden er vigtig, da sortilinbalancen i hjernen er ændret hos alzheimerpatienter.

Her har man fundet små dele af sortilin, som har ophobet sig i hjernen. De samme små dele af sortilin, som opstår, når NSG1 skruer ned for sortilin-pæren.

Efter tre års forskning, hvor jeg har samlet små brikker af ny viden, har vi et mere samlet billede af, hvordan samspillet mellem NSG1 og sortilin kan påvirke sortilin-balancen i vores hjerne.

Denne nye viden gør, at vi er et skridt tættere på at forstå en af årsagerne til Alzheimer.

Vi har åbnet døren til et nyt område, der kan øge vores forståelse af Alzheimer – men også øge vores forståelse af hjernen generelt, og hvordan den ældes.

Men der ligger stadig en stor forskningsopgave foran os. Vi håber, at vi er på vej i den rigtige retning, og at vores forskning kan danne grundlag for nye opdagelser.

Du kan se hele Malene Overbys deltagelse i Ph.d. Cup her.