Opdagelse: Genfejl giver type 1-diabetes

Omkring 25.000 danskere lider af type 1-diabetes – en bestemt form for sukkersyge, som typisk rammer børn og teenagere.

Der er fortsat stor uvished om, hvorfor sygdommen opstår, men nu har en forskergruppe med dansk deltagelse kastet nyt lys over den udbredte sygdom:

Forskerne har opdaget, at en mutation i et bestemt gen kan være afgørende for udviklingen af type 1-diabetes.

»Man har i mange år vidst, at type 1-diabetes er stærkt arveligt. Men det er formentlig første gang, at der er blevet fundet en mutation i ét enkelt gen, som er skyld i, at patienterne har fået en klassisk type 1-diabetes,« fortæller professor Flemming Pociot, som er overlæge og forskningsgruppeleder på Glostrup Hospital.

Han er en af forskerne bag den nye undersøgelse, som netop er publiceret i det videnskabelige tidsskrift Cell Metabolism.

Fandt genmutation i israelsk familie

Men hvordan kan forskerne finde ud af, at genmutationer er årsag til en sygdom?

Ofte er det en meget vanskelig opgave at finde frem til de rigtige steder i arvemassen, for mennesket har omkring 20.000 forskellige gener at lede imellem.

»Derfor går man ofte på jagt efter de defekte gener i familier, hvor mange medlemmer er ramt af den samme sygdom. På den måde kan man se, om de syge familiemedlemmer har nogle særlige genmutationer tilfælles,« forklarer Flemming Pociot.

I den nye undersøgelse har forskerne undersøgt en familie fra Israel, hvor fire familiemedlemmer led af type 1-diabetes. Da forskerne gik på jagt i familiens arvemasse, fandt de frem til en mutation i et særligt gen, som kaldes SIRT 1.

»Det her gen er fantastisk interessant, for andre undersøgelser tyder på, at det kan være med til at give os forlænget levetid, og at det for eksempel kan forebygge kræft og hjerte-kar-sygdom,« fortæller Flemming Pociot.

Autoimmun sygdom: Immunforsvar laver fejlangreb

Hos de fem syge familiemedlemmer i Israel betød mutationen i deres SIRT 1-gen imidlertid, at de også fik fejl i et protein, som SIRT-genet sørger for at producere – det såkaldte sirtuin 1-protein.

Da forskerne undersøgte det defekte sirtuin-protein nærmere, så det ud til, at det påvirkede patienternes immunsystem.

Der findes flere forskellige udgaver af type 1-diabetes, men hos de fleste patienter er sygdommen autoimmun – det vil sige, at patientens immunforsvar på grund af en eller anden fejl kommer til at gå til angreb på kroppens egne celler.

Hos familien i Israel tydede alle undersøgelser netop på, at deres diabetesform var autoimmun.

Da forskerne nærstuderede patienterne, blev de mere og mere sikre på, at det defekte sirtuin-protein bar en del af skylden for, at familiemedlemmernes immunforsvar lavede fejlangreb.

»Vi undersøgte, hvordan cellerne i patienterne opførte sig sammenlignet med celler fra raske familiemedlemmer. Det viste sig, at de faktisk var meget mere følsomme over for nogle af de faktorer, som vi ved, er vigtige for autoimmune sygdomme,« forklarer Flemming Pociot.

Protein slår raske celler ihjel

Forskerne lavede også en række forsøg på mus for at se, om de kunne finde frem til de nærmere mekanismer bag det defekte sirtuin-protein.

Noget af det, som forskerne lagde mærke til, var, at sirtuin-proteinerne så ud til at påvirke de såkaldte cytokiner – en bestemt type proteiner, som spiller en vigtig rolle for reguleringen af immunforsvaret.

»Cytokiner er giftige for de fleste af kroppens celler, men specielt for insulinproducerende celler. Under normale omstændigheder gør det ikke noget, at de er giftige, for de vil reelt kun ramme de syge celler – det er en normal del af immunsystemet. Men har man denne her mutation i sirtuin, så er der en betydelig større risiko for, at cytokinerne slår de raske celler ihjel. Sirtuin er med til at beskytte cellerne mod cytokiner,« forklarer Flemming Pociot.

Mus uden sirtuin fik type 1-diabetes

Forsimplet sagt er forskernes teori altså, at de muterede sirtuin-proteiner er skyld i, at immunforsvarets cytokiner kommer til at slå de forkerte celler ihjel – heriblandt de celler, som producerer kroppens livsvigtige hormon insulin.

Type 1-diabetes er netop kendetegnet ved, at patienterne mangler insulin-hormonet, som er med til at regulere deres blodsukker.

»Vi har også lavet nogle forsøg på mus, som var med til at bekræfte, at sirtuin spiller en rolle for diabetes. Vi gav musene diabetes, og hos nogle af musene havde vi slået SIRT-genet fuldstændig ud, sådan at musene manglede sirtuin-proteinet.«

»Når vi sammenlignede dem med de normale mus, fik de meget hurtigere og meget voldsommere diabetes. Det er igen et rigtig godt hint om, at det er skidt at mangle sirtuin,« siger Flemming Pociot.

Resultat kan føre til forebyggelse af diabetes

På Steno Diabetes Center i København finder professor Torben Hansen da også den nye undersøgelse meget interessant.

»Det er en meget fin og grundig undersøgelse. Når jeg ser på de diabetespatienter, som vi har i klinikken, er det helt tydeligt, at der er stor forskel på deres sygdom. Derfor er sådan et studie som dette her rigtig godt til at forklare, hvorfor der er forskel på patienterne, og det giver os bedre mulighed for at kunne rådgive dem rigtigt.«

»I sidste ende kan det måske også føre til bedre behandling og måske endda forebyggelse af diabetes, når vi kender genetikken bag de enkelte patienters sygdom,« siger Torben Hansen, som også er professor ved The Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research under Københavns Universitet.

Mange raske bærer genmutationer

Torben Hansen forklarer, at der allerede er fundet en række andre hyppigt forekommende genmutationer, som spiller en rolle for udviklingen af autoimmun type 1-diabetes.

Fælles for dem er dog, at patienterne typisk skal udsættes for en cocktail af flere genmutationer og en påvirkning fra miljøet, før de udvikler diabetes-sygdommen.

Derfor findes der masser af raske mennesker, som bærer de hyppigt forekommende genmutationer, forklarer Torben Hansen.

»Det særlige ved denne her opdagelse er, at det ser ud til, at det kun er en mutation i ét enkelt gen, som udløser sygdommen. Normalt har patienter med autoimmun type 1-diabetes mutationer i flere forskellige gener, og det er første gang, at jeg har hørt om, at et enkelt gen er afgørende for udvikling af type 1-diabetes,« siger professor Torben Hansen, som ikke har været en del af den nye undersøgelse.

Én familie er ikke nok

Han understreger dog, at han endnu ikke er helt overbevist om, at genmutationen alene er årsag til patienternes diabetes.

»De har lavet en række fine forsøg, som meget kraftigt sandsynliggør, at mutationen i SIRT1 genet giver diabetes. Men de har kun fundet en mutation i én familie. Jeg mener, at man bør finde en sygdomsforårsagende mutation i mindst én anden familie, før vi har et egentlig bevis for, at SIRT1 er et type 1-diabetes gen,« siger Torben Hansen.

Forskerne fra undersøgelsen har da også gjort en større indsats for at finde andre diabetespatienter med samme mutation i SIRT-genet som den, der er fundet i den israelske familie.

Mutationen i SIRT-genet er ekstrem sjælden

Ifølge Flemming Pociot har forskerne gennemgået registre over omkring 2.000 danske diabetes-patienter for at se, om andre skulle bære den samme genmutation som de fire israelere.

»Vi kunne ikke finde andre med den samme mutation, så det tyder på, at mutationen er ekstremt sjælden, og familien i Israel er formentlig den eneste i verden med lige netop denne her mutation i SIRT-genet,« fortæller Flemming Pociot.

Han tilføjer dog, at selvom den specifikke mutation er sjælden, kan andre mutationer i SIRT-genet godt være mere udbredt blandt diabetespatienter. Torben Hansen er enig.

»Det er det samme for de fleste andre gener, vi kender, hvor en mutation kan føre til diabetes. Hver familie har ofte deres egen mutation, så hver eneste gang man har en ny familie med en speciel arvelig form for diabetes, er man nødt til at starte forfra og finde den specifikke mutation. Det afgørende er, at vi ved i hvilke gener, vi skal lede efter en mutation,« siger Torben Hansen fra Københavns Universitet.

Leder efter patienter med andre genmutationer

Forskerne bag undersøgelsen vil nu i gang med at lede efter andre typer af mutationer i SIRT-genet blandt patienter med type 1-diabetes.

»Det vil være super relevant, hvis vi kan finde ud af, om det er generelt udbredt blandt diabetespatienter at have mutationer i SIRT-genet. Vi havde ikke mulighed for at tjekke det i den første undersøgelse, men det vil vi i gang med at gøre nu,« fortæller Flemming Pociot fra Glostrup Hospital.

Ifølge Torben Hansen har det da også afgørende betydning for de enkelte patienter at kende genetikken bag deres diabetessygdom. Forskellige typer af diabetes-medicin kan nemlig virke forskelligt på patienterne, alt afhængig hvilke gener der er årsagen til deres sygdom.

»Nogle patienter kan for eksempel have en godartet form for diabetes, hvor de ikke behøver sprøjte sig med insulin ligesom andre diabetespatienter. Derfor er den rigtige diagnose afgørende for, at vi kan give den korrekte behandling og rådgivning,« forklarer Torben Hansen.

Resultat kan føre til bedre behandling af autoimmune sygdomme

Spørger man Flemming Pociot er der formentlig også andre typer af patienter end diabetespatienter, som vil kunne få gavn af den nye viden om SIRT-genet.

»Vores undersøgelse tyder på, at mutationer i SIRT-genet også kan have betydning for andre autoimmune sygdomme. I den israelske familie var der et familiemedlem, som havde den samme genmutation som diabetespatienterne. Men det her familiemedlem havde udviklet en anden autoimmun sygdom – her var det en tarmsygdom,« siger Flemming Pociot.

Han håber på, at den nye viden vil kunne føre til bedre behandlingsformer for både diabetes og andre autoimmune sygdomme.

»Nu har vi identificeret SIRT-genet som en faktor, der kan være vigtig for at udvikle autoimmune sygdomme, og så håber vi, at det kan åbne op for nye behandlingsmuligheder,« slutter Flemming Pociot.