Lagevrio: Hvordan virker de nye coronapiller?

»Kommer det ikke snart en pille imod corona?«

Det er vi mange, der har spurgt os selv om i løbet af de seneste små to år. Og vi er blevet skuffet igen og igen.

Mange stoffer er blevet testet i kliniske studier uden at vise effekt. Det har dog ikke forhindret stoffer med lange navne såsom hydroxychloroquine og ivermectin i at samle en fanskare på internettet, på trods af advarsler fra stort set det samlede videnskabelige samfund.

Nu er den første anti-coronapille så blevet introduceret i Danmark - Lagevrio fra Merck, som indeholder stoffet molnupiravir.

Hvor de tidligere nævnte stoffer er medikamenter, der bruges mod andre sygdomme, er molnupiravir udviklet specifikt imod den familie af virus, som coronavirus tilhører.

Hydroxychloroquine og molnupravir repræsenterer derfor to meget forskellige strategier til at udvikle lægemidler:

1. Man tester en masse forskellige stoffer i håb om at være heldig. Eller:
2. Man forsøger at forstå, hvordan virussen fungerer for at stikke den en kæp i hjulet.

Molnupiravir repræsenterer den sidste strategi, og for at forstå, hvordan det virker, må vi først se på, hvordan coronavirus kopierer sit genom.

På jagt efter virussens kopimaskine

Når en virus invaderer vores celler, forsøger den at omdanne cellen til en fabrik, der spytter nye virus-partikler ud.

For at kunne lave nye virus-partikler, bliver cellen nødt til at lave alle komponenterne, herunder at kopiere sit genom (arvemassen).

Generelt er det svært at udvikle lægemidler imod virusser, da virussen kaprer vores egne cellers maskineri og bruger det til at lave nye virus-partikler. Derfor er der få steder, man kan ramme virussen uden ramme vores egne celler.

Man kan ramme virussen specifikt ved at gå efter den måde, den kopierer sit genom. Coronavirus opbevarer sit genom i form af RNA, i modsætning til vores celler, som opbevarer genomet som DNA.

RNA og DNA er kemisk forskellige molekyler, men de kan begge forstås som en lang række af ’bogstaver’, hvor den genetiske information er kodet ind i rækkefølgen af bogstaver.

Når en coronavirus kopierer sit genom, laver den en RNA-kopi af et RNA-molekyle. Når vores celler kopier vores genom, laver de en DNA-kopi af et DNA-molekyle.

Vores celler kan aflæse vores DNA ved at lave en RNA-kopi, men laver aldrig en RNA- eller DNA-kopi af et RNA-molekyle.

Rationalet bag molnupiravir er at ødelægge kopimaskinen, der kopierer virusgenomet. Denne kopimaskine er et enzym ved navn ’RNA-dependent RNA polymerase’.

Molnupiravir er en tvetydig Scrabble-brik

Enzymet kopierer RNA-genomet ved at sætte bogstaver sammen på række. Ligesom når man spiller Scrabble, har enzymet en masse bogstavsbrikker at vælge imellem.

Molnupiravir er designet, så molekylet ligner de Scrabble-brikker, enzymet normalt bruger (en såkaldt nukleosid-analog).

Men molnupiravir er en defekt Scrabble-brik, der kan vendes på to forskellige måder: Dermed kan samme brik enten læses som et C eller et U, afhængigt af hvordan man drejer det.

Hvis man blander tvetydige brikker ind i virusgenomet, vil det blive aflæst forkert. Når rigtigt mange bogstaver i genomet bliver udskiftet på samme tid, bliver den genetiske information til volapyk: Kopimaskinen er dermed defekt, og der kan ikke dannes nye virus-partikler.

Håbet er, at molnupiravir vil virke mod Omikron

Hvor vaccinerne har mindsket effekt imod Omikron-varianten, er håbet, at molnupiravir vil bevare sin effekt. Og det håb er ikke uden grund.

Mutationerne i Omikron er koncentreret i genet for spike-proteinet, som vaccinerne lærer vores immunforsvar at genkende.

Kopimaskinen ’RNA-dependent RNA polymerase’, som molnupiravir påvirker, er til gengæld stort set uændret.

De kliniske forsøg med molnupiravir blev gennemført, før Omikron opstod. De viser derfor ikke direkte, om effekten er påvirket.

Men ud fra de molekylære mekanismer er der grund til at være optimistisk, da virussen endnu ikke har haft mulighed for at udvikle resistens imod molnupiravir.

Den foreløbige modtagelse af lægemidlet er dog noget lunken. Den modtagelse kan du læse meget mere om i Videnskab.dk-artiklen: 'Ny tabletbehandling mod COVID har i bedste fald en beskeden virkning'.

\ Læs mere

Er Omikron en mildere variant?

Skal alle smittede behandles med molnupiravir?

Kliniske forsøg viser, at molnupiravir har en moderat effekt imod alvorlig sygdom, hvis det gives indenfor fem dage efter en positiv test. Betyder det så, at vi skal til at stange Molnupiravir-tabletter ud sammen med positive PCR-svar?

I første omgang anbefales molnupiravir kun til patienter med forhøjet risiko for et alvorligt sygdomsforløb. Denne begrænsning kan både handle om at prioritere sparsomme ressourcer og en afvejning af fordele og ulemper for den enkelte patient.

De kliniske studier er af begrænset størrelse og længde. Derfor er man kun sikker på, at fordelene opvejer ulemperne, når risikoen for alvorlig sygdom er høj.

Større og længerevarende studier skal teste, om det også giver mening at give pillen til personer, hvor risikoen er mindre.

\ Læs mere

Omikron: Derfor vækker den nye variant så stor bekymring

Leger vi med ilden?

Mekanismen for lægemidlet ført til en del løftede øjenbryn i forskerkredse. Normalt vil man for alt i verden undgå, at lægemidler forårsager mutationer, men dette er netop mekanismen bag molnupiravir.

Mange mutationer på en gang får virus til at blive til ’genomisk volapyk’ hvorimod et lavt antal mutationer kan øge risikoen for, at virussen skaber nye varianter. Det kunne eksempelvis ske i tilfælde, hvor patienten stopper behandlingen, før alle virus-partikler er døde.

Selvom vi nu har et lægemiddel, der specifikt dræber coronavirus, er der god grund til at være forsigtig med, hvordan det bruges i praksis. For eksempel er det vigtigt at tage kuren til ende og opretholde isolationen, så eventuelle virus-varianter ikke for mulighed for at smitte videre.

Mens myndighederne tygger på balancen imellem forsigtighed og fordele her-og-nu, kan vi glæde os over, at næste coronapille er lige om hjørnet. Pfizers lægemiddel Paxlovid har vist endnu højere effekt og virker på en hel anden måde.

Men det er en anden historie.

\ Læs mere

Omikron: Sådan justerer forskerne en mRNA-vaccine

\ Læs mere

Medicinalkemiker: Det bekymrer mig, at klorokin bliver hypet som medicin mod coronavirus

\ Læs mere

COVID-19-behandlingen findes muligvis i gamle lægemidler: Sådan finder vi dem