Kan vi lære noget om COVID-19 fra virusinfektioner hos mus?

Lige fra starten af pandemiudbruddet har COVID-19 og de dyr, vi omgiver os med, været kædet sammen. Man har spekuleret i, hvilket dyr coronavirussen stammer fra.

Men dyrene er ikke kun kilde til smitten. Vi kan også bruge dem til at finde løsninger.

I min forskningsgruppe har vi undersøgt ganske almindelige mus i en dyrehandel og en zoologisk have for virusinfektioner.

Det har vi ikke gjort, fordi vi vidste, der var en SARS-CoV-2-pandemi på vej, men for at blive klogere på, hvad virus betyder for immunsystemet.

Alligevel er der nogle af vores erfaringer fra mus, der kan være nyttige i denne pandemi.

Musehepatitis – en nær slægtning til COVID-19

Sygdommen COVID-19 forårsages af SARS-CoV-2, der er et såkaldt betacoronavirus. En nær slægtning er beta-coronavirus hos mus, hvor de kaldes musehepatitis-virus (MHV).

Men det er faktisk noget misvisende, da hepatitis, dvs. leverbetændelse, kun er én af mange tilstande, som betacoronavirus kan forårsage.

Der findes cirka 25 stammer af MHV. Nogle af dem inficerer via tarmen, andre via luftvejene ligesom SARS-CoV2.

Generelt kan infektionen sprede sig til alle væv, og specielt én stamme rammer centralnervesystemet.

Frem til midten af tresserne var det hovedreglen, at forskningsstaldenes mus inficerede hinanden med MHV – man havde ingen procedurer til at forhindre det – hvorefter man begyndte at betragte virusinfektioner i forsøgsmus som uacceptabelt og fik indført måder at forhindre det på.

I dag finder den rutinemæssige kontrol hvert år nogle få inficerede stalde, når der er sket brud på beskyttelses- og karantæneforanstaltninger.

\ Læs mere

Derfor er musen menneskets bedste ven i kampen mod COVID-19

Mus uden virus og bakterier er måske ikke sammenlignelige med mennesker

I Danmark hører MHV-infektion hos forsøgsmus absolut til sjældenhederne, men i lande med et knap så avanceret forsøgsdyrshold er det stadig blandt de mest almindelige virusinfektioner hos forsøgsmus.

Internationalt er der faktisk forskningsmæssig kritik af, at man har udryddet virus som MHV fra forsøgsmus så relativt systematisk, som man har.

Desto mere et forsøgsdyr ligner os mennesker, desto større er chancen for, at vi kan overføre de resultater, vi finder hos dyrene, til mennesker. Og når forsøgsmus ikke længere får virusinfektioner, ligner deres immunforsvar i mindre grad menneskets.

Netop derfor har vi i min forskergruppe over de sidste år forsøgt at finde frem til mikrober af alskens art, som det faktisk er nødvendigt for dyrene at have for at være gode modeller for mennesker.

Mus i dyrehandlen, i zoo og i naturen

Sidste år undersøgte vi mus fra en enkelt dansk dyrehandel, og de havde alle sammen antistoffer imod MHV. Det samme ser man i udenlandske undersøgelser. Med andre ord: De havde alle tidligere haft MHV.

Vi undersøgte også musene fra en zoologisk have, og de havde ingen tegn på MHV eller nogen af de andre virus, vi kiggede efter.

Forskellen ligger nok i, at den zoologiske havde fået deres avls-mus fra en virusfri forsøgsdyrs-stald, hvorimod det blandt dyrehandler er mere almindeligt, at man udveksler dyr med hinanden.

I naturen forekommer MHV også ganske udbredt hos mus, men det er ikke givet, at hvis katten fanger en mus, så er der også fanget betacoronavirus. I et britisk studie var MHV i høj grad til stede i to vilde musepopulationer, mens en tredje population var helt fri for MHV.

\ Læs mere

Ny opdagelse: Musen var et af vores første 'husdyr'

At redde kostbare museliv

Når MHV diagnosticeres, vil man i store stalde med mus i avl eller forsøg som regel gøre kort proces og aflive alle dyrene. Ofte er der isoleret celler fra dyrene, som skulle have været brugt til transplantation på nye dyr, og de celler skal findes i fryserne og smides ud.

Har man sendt dyr eller celler til andre stalde, før man fandt MHV, forestår der et par ubehagelige timer i telefonen for at stoppe smittespredning.

Men er der tale om stalde med få eksemplarer af meget kostbare dyr, som for eksempel når man har fremstillet mange stammer af genmodificerede mus, som ikke kan genanskaffes og måske heller ikke ville kunne fremstilles igen, så de er magen til, så kan man ikke bare aflive dem alle.

I det tilfælde skal man lave nye avlsdyr ved ægtransplantation, for herved overføres MHV ikke. Men det er meget tidskrævende. Derfor benytter man sig sommetider af den i offentligheden meget omdiskuterede flokimmunitet ved at lave et såkaldt 'burn-out'.

Sådan laver man muse-'burn-out'

Ved et burn-out lader man, som navnet antyder, virusset 'brænde ud' inden for en isoleret population.

Man skaber god kontakt mellem musene. Måske blander man deres strøelse. Der må ikke tilføres nye dyr, og der må ikke avles i 6-8 uger. Derefter dør virusset ud.

Denne periode er også lang nok til at forhindre overlevelse i omgivelserne, men man vil nu nok alligevel gøre grundigt rent. Man vil selvsagt have strenge forholdsregler for kontakt med andre stalde.

Dyr på hvilke man af hensyn til eksperimenterne har sat hele eller dele af deres immunsystem ud af kraft – og dem kan der være en del af i en forsøgsstald – fjernes inden burn-out fra den inficerede stald og isoleres i små grupper uden kontakt med hinanden eller omgivelserne.

Heldigvis kan man i dag holde sådanne immundefekte forsøgsmus i lukkede enkeltbure med egen ventilation, og man kan lave virusdiagnostik på udblæsningsluften, så man kun skal pode fra enkelte mus, hvis der er inficeret udblæsningsluft, eller musene har symptomer.

Man kan selvfølgelig godt holde alle musene i enkelt-isolerede bure og på den måde forsøge at inddæmme infektionen, men det er ekstremt arbejdskrævende at foretage alle hygiejniske forholdsregler imellem hvert enkelt bur, og derfor kan det være nødvendigt at reservere den arbejdskraft til de immunsvækkede dyr.

Hvad kan vi lære?

Kan man så overføre nogle af erfaringerne fra mus til mennesker?

Mus i forsøgsstalde møder typisk aldrig hinanden, men MHV spreder sig ganske godt ved passiv kontakt, når dyrepasserne håndterer dyr fra forskellige bure.

Uden forholdsregler er alle mus i en stald hurtigt smittet. Så kravet om hånd-desinfektion er ganske fornuftigt.

I et amerikansk studie havde virusfri forsøgsmus meget lavt niveau af de cytotoksiske T-celler, der aktiveres ved virusinfektion, mens dyrehandelsmus lå meget højt.

Vilde mus lå midt imellem, hvilket viser, at deres virusbelastning er lavere end i dyrehandelsmusene.

Mus er nemlig territoriale og udveksler ikke uden videre kram med mus fra andre populationer, mens dyrehandelsmus må leve sammen med de mus, de sættes i bur med, og der er tæt kontakt mellem burene, når der fodres og rengøres.

Hvis vi overfører vores viden om, hvordan virus spreder sig hos mus, til mennesker og COVID-19, kan vi forsigtigt konkludere følgende:

• Det virker at holde afstand (vilde mus har mere plads end dyrehandelsmus)
• Det hjælper at mødes udendørs, da afstand er nemmere der, og man i mindre grad indånder den samme luft
• Desinficerede midler og god hygiejne formindsker spredning (som ved forsøgsmusene)

Hurtig flokimmunitet kan give overdødelighed

Flokimmuniteten, som opnås ved et burn-out, virker selvfølgelig ganske attraktiv, og det er da også blevet foreslået som en strategi imod spredning af COVID-19 – at man simpelthen lader smitten 'brænde' ud (i et tempo, hvor sundhedsvæsenet kan følge med), indtil ca. 60 procent er immune, og vi har flokimmunitet. Men det er ikke en rose uden torne.

I det amerikanske studie med de cytotoksiske T-celler satte man forsøgsmus og dyrehandelsmus sammen, hvorefter forsøgsmusene fik alle dyrehandelsmusenes virusinfektioner.

Der var en betragtelig dødelighed blandt forsøgsmusene, der aldrig før havde mødt et virus. Men dem, der overlevede, var så til gengæld betydeligt mere modstandsdygtige over for efterfølgende eksperimentelle infektioner end de rene forsøgsmus.

Som dyrlæge vil man også registrere en øget dødelighed, når en musestald inficeres med MHV, og den vil også være der, mens man laver burn-out.

Så der er grund til at frygte, at man også hos mennesker vil se en overdødelighed, hvis man forsøger at fremkalde en hurtig flokimmunitet. Mennesker har man dog mulighed for at indlægge på intensiv afdeling, hvilket ikke anvendes til mus.

\ Læs mere

Hvad bruger forskere forsøgsdyr til?

Burn-out kan slå fejl – og virus kan komme tilbage

Ved en burn-out udvikler musene beskyttende immunitet nok til at kvæle virusset indenfor 6-8 uger, hvor man med den nuværende COVID-19-strategi arbejder med et meget langstrakt forløb.

En mus har et kort liv, og man får sjældent lejlighed til at teste, om den enkelte mus' immunitet holder et år efter.

Studier viser, at mus nok kan udvikle immunitet imod en enkelt stamme af MHV, men de kan godt efterfølgende inficeres med andre stammer.

Sommetider slår burn-out også fejl, fordi nogle af de genmodificerede mus har hidtil ubeskrevne immun-defekter.

Dermed blusser infektionen op igen, når man genstarter avlen. Tilsvarende er det ikke givet for mennesker, at fordi mange bliver immune, bliver alle det. Og det er heller ikke givet, at virus ikke ændrer sig (muterer), så det kan inficere igen.

Virus kan boltre sig frit på bekostning af de svageste

Skal man redde så mange mus som muligt i en MHV-smittet population, skal man isolere de svage individer fuldstændigt.

Hvis virusset fik lov til at boltre sig frit, ville man sandsynligvis få en population, hvor dødeligheden er lav, fordi de svage er stået af.

Så tilpasningen af både virus og mus er grunden til, at dyrehandelsmus er upåvirkede, mens forsøgsmus risikerer at dø af at være sammen med dyrehandelsmus.

Der findes eksempler på, at en sådan tilpasning er sket hos mennesker – eksempelvis efter europæernes kolonialisering af andre kontinenter – men i dag er vi nok næppe parat til at betale prisen for at lade os tilpasse.

\ Læs mere

Sådan bruger vi forsøgsdyr i søgen på Parkinsons gåder

Frygt ikke din lokale dyrehandler

Nogle vil måske frygte, at en dyrehandel kan være en tikkende pandemi-bombe på lige fod med et kinesisk marked. Men faktisk er der ingen rapporter om, at MHV har inficeret mennesker.

Frem til tresserne blev forsøgsmus, som alle var inficeret med MHV, holdt i åbne bure i stalde med dårligere ventilation, end man bruger i dag, så forskere og dyrepassere har været konstant udsat for MHV.

Der blev også fundet antistoffer hos mennesker i nogle undersøgelser, men det siger ikke så meget, for MHV deler nogle af sine antigener med nogle almindeligt forekommende humane betacoronavirus, der giver forkølelse. Derfor kan man heller ikke bare indkøbe en hvilken som helst antistoftest på nettet for at se, om man har haft SARS-CoV-2.

Alle regler skal følges ved en burn-out

Én ting kan man i hvert fald lære: Hvis man vil udrydde MHV ved en burn-out i stedet for blot at aflive musene, så skal alle planer lægges indenfor ganske få timer, hvor man har stoppet alle procedurer i rummet.

Når først, der er lagt en strategi, bliver alle nødt til at følge den.

Hvis enkelte forskere alligevel tager nye mus ind i stalden under en burn-out, ikke overholder karantæneregler, tager celler ud og lægger i fryseren eller på anden måde lægger sin egen strategi, får man ikke udryddet virus.

Mus er ikke mennesker

MHV er ikke SARS-Cov-2. Men det er tæt på, og indtil videre tyder meget på, at de to virus opfører sig ret ens.

Man kan derfor trække meget brugbar viden ved at se på, hvordan MHV spreder sig blandt mus, og det kan bruges til opbakning både til den ene og den anden strategi.

En hurtigt etableret flokimmunitet kan man måske kvæle virusset, men det kommer muligvis med en højere dødelighed. En inddæmning af virusset ved massiv testning og isolation af smittede giver muligvis en lavere dødelighed – men som i en musestald risikerer man at få en leverance af inficerede individer udefra, og derfor skal inddæmningsprocedurerne opretholdes, så længe virusset findes andre steder i verden.

Men dyr kan isoleres, de kan aflives, og man kan nemt forhindre kontakt med andre populationer. Hos mennesker må vi bare håbe, at de selv gør, som de får besked på.

\ Læs mere

Musehjerners smukke infrastruktur forklarer sygdomme