»Du lider af fremskreden Alzheimers. Vi kan behandle dig for det og i nogen grad sænke sygdommens udvikling, men behandlingen kommer med stor sandsynlighed til at betyde, at du også kommer til at opleve angst, kramper og muskelspændinger.«
Demenssygdomme som Alzheimers kræver store ofre af patienterne såvel som deres pårørende, i takt med at hjernen langsomt begynder at nedbrydes, og hukommelsen svigter. I meget fremskredne sygdomstilfælde kan patienterne til sidst ikke genkende deres egne familiemedlemmer.
Men som om sygdommene i sig selv ikke var slemme nok, må patienterne ofte leve med hårde bivirkninger af medicinen som for eksempel angst, kramper og muskelspændinger.
Det skyldes, at medicinen udover at have de ønskede hjernen samtidig også har en stribe uønskede bivirkninger. Medicinen rammer nemlig også andre receptorer end dem, som den er tiltænkt.
Sådan undgår man bivirkninger
\ Fakta
Diazepam (DZP) er et lægemiddel, der bliver solgt under navnene Valium og Stesolid. Diazepam bruges i den danske ambulancetjeneste til epilepsi- og krampeanfald.
Det er en dansk forsker nu i fuld gang med at lave om på. I samarbejde med virksomheden Neurosearch har farmaceut Kristine Grønning Kongsbak fra det Farmaceutiske Fakultet på Københavns Universitet fundet ud af, hvordan et stof skal se ud for kun at binde til én særlig receptor i hjernen – når et stof kun binder til en receptor, siger man, at det er 'selektivt' for den receptor.
Ved at lave selektive stoffer undgår man, at de rammer andre, uønskede receptorer og giver uønskede bivirkninger.
Medicin uden bivirkninger er et stort skridt
Når man behandler patienter, der lider af Alzheimers, behandler man med en medicin, der skruer ned for en bestemt receptor i hjernen ved navn α1-receptoren (alfa1-receptoren). Denne receptors funktion er at dæmpe hukommelsen, og når der skrues ned for den, lader den hukommelsen komme til.
I praksis betyder det, at patienten får en bedre hukommelse – hvilket er en stor fordel for patienter med Alzheimer eller andre former for demens. Til gengæld må patienten også døje med kramper, angst og muskelspænding som bivirkninger ved behandlingen.
Lige omvendt gælder det for patienter, der bliver behandlet for kramper, angst og muskelspænding eksempelvis i forbindelse med epilepsi. De oplever i stedet en svækket hukommelse på grund af deres medicin.
»Flere og flere lider af for eksempel angst og søvnløshed, og med de bivirkninger lægemidlerne har i dag, er de i praksis uanvendelige. Hvis man kunne behandle disse mennesker uden bivirkninger, ville det være ret fantastisk,« siger Kristine Grønning Kongsbak, som arbejder på universitetets biostrukturelle forskningsgruppe på Institut for Medicinalkemi.
Ved at bremse receptoren, skruer man op for hukommelsen
I denne artikels tabel kan du se effekten af at skrue op og ned for fire undertyper af en receptorgruppe ved navn GABAA. Den styrer blandt andet hukommelsen, koordinationsevnen samt angst og kramper.
For bedre at forstå skemaet, skal du tænke på eksemplet fra før med Alzheimerpatienten:
\ Fakta
For at udvikle selektive lægemidler er det nødvendigt at opnå et detaljeret kendskab til den rumlige opbygning af receptorerne og kortlægge samspillet mellem receptortypen og lægemidlet. Ofte drejer det sig om at udnytte små forskelle mellem receptorgruppernes struktur og funktion. Denne indsigt gør det muligt – med meget små ændringer i de kemiske forbindelser – at målrette udviklingen af potentielle lægemidler, der kan aktivere én udvalgt receptortype uden at berøre andre receptorer inden for samme gruppe.
Ved at skrue ned for GABAA-receptoren, skruer man op for hukommelsen. Det kan du se i kolonnen ”Negativ modulering”, som viser, hvordan et lægemiddel, som rammer alle GABAA-receptorerne, virker.
Tabellen viser, at når man bremser receptoren, kan det føre til kramper, angst og muskelspænding, men også til en øget kognition og forbedret hukommelse. Forestil dig, at man kunne fremstille et lægemiddel, som kun ramte den ønskede receptor og dermed kun gav en øget kognition og bedre hukommelse.
Ringe viden om stof med 50 år på bagen
Kristine Grønning Kongsbak har undersøgt lægemidlet Diazepam, som er det aktive stof i Stesolid og Valium, og som blandt andet bruges til behandling af epilepsi, angst og ved abstinenser efter alkoholmisbrug. Diazepam hæmmer aktivitet i centralnervesystemet, og den bremser derfor GABAA-receptoren, som du kan se i skemaet.
Ved hjælp af 3D-modeller på en computer har den danske forsker fundet ud af, præcis hvordan Diazepam binder til en særlig receptor i hjernen. Selv om Diazepam har været på markedet i snart 50 år, har forskerne indtil nu haft meget ringe viden om netop det aspekt af stoffet.
»Generelt kender forskerne meget til molekylerne i sig selv, men de ved ikke ret meget om, hvordan molekylerne binder til og interagerer med hjernen,« siger Kristine Grønning Kongsbak,
»I dag har vi fået den nødvendige strukturelle forståelse til at kunne bygge modeller af receptoren og på den måde finde ud af, hvordan stofferne binder.«
Nu har vi en opskrift
Kristine Grønning Kongsbak har været i stand til at bestemme Diazepams bindingsmåde i α1-receptoren ved hjælp af 3D-modeller på en computer. Ved hjælp af indviklede systemer omregner computeren en masse talrækker og formler til billeder af molekylet og receptoren i 3D.
På den måde har den danske forsker kunnet fastslå, hvilke atomer der skulle ligge i nærheden af hvilke aminosyrer, for at Diazepam binder til receptoren. Og nu har hun så en ’opskrift’ på, hvordan et molekyle skal se ud, og hvilken vej det skal vende, for at binde til α1-receptoren – med andre ord er hun tæt på at finde ud af, hvordan et stof skal se ud for at være selektivt for α1-receptoren.
\ Fakta
Når et molekyle som Diazepam binder i hjernen, kalder man det en ligand. Liganden binder på en receptor i hjernen, og det starter en reaktion. Hvis en ligand kun binder på én slags receptor, siger man, at den er selektiv. Benzodiazepiner er ikke selektive for en særlig receptor, og det betyder, at de ikke bare aktiverer én, men fire forskellige receptorer i hjernen: α1-, α2-, α3- og α5-receptorer. Det betyder, at hvis man behandler med Diazepam for at få en angstdæmpende effekt, vil patienten med høj sandsynlighed også opleve døsighed og nedsat hukommelse.
»Nu kigger jeg så på stoffer, som varierer med enkelte atomer, for at slå fast, at der virkelig kun findes én måde, Diazepam kan ligge på inde i bindingslommen,« siger Kristine Grønning Kongsbak. Stofferne, der virker på samme måde som Diazepam, men kemisk set er en anden type stoffer, har hun fået stillet til rådighed af Neurosearch.
Nu sidder hun og lægger puslespil i tre dimensioner for at få alle brikker til at passe på hver sin plads.
Den nye viden kan fjerne bivirkninger
Med den nye viden i baghånden vil man i fremtiden kunne lave lægemidler, som behandler for det, der er intentionen – uden at give en række uønskede bivirkninger.
»Jeg er af den overbevisning, at man er nødt til at forstå, hvilke stoffer der binder til hvad og hvorfor, hvis man vil gøre sig forhåbninger om at lave mere specifikke lægemidler i fremtiden,« siger Kristine Grønning Kongsbak,
»Jeg har fundet ud af, hvordan stoffer skal ligge i bindingslommen på lige netop denne receptor, og det synes jeg er ret fantastisk.«
Når Kristine Grønning Kongsbak er færdig med at gennemgå stofferne for α1-receptoren, går hun i gang med α5-receptoren.
Hun vil udnytte, at de to receptorer rent evolutionært er nært beslægtede, så hun kan overføre den viden, hun har om a1-receptoren til a5-receptoren. Det er den receptor, der skal bruges, hvis man vil behandle mod Alzheimers og demens, og derfor kan hendes arbejde på sigt have stor betydning for udviklingen af nye lægemidler til mennesker, der lider af de sygdomme.
Den danske forsker håber på at have to færdige modeller af receptorerne klar i slutningen af november.
