Danske forskere jagter behandling mod svangerskabsforgiftning

Svangerskabsforgiftning er lidt af et mysterium inden for lægevidenskaben. På trods af mange års forskning inden for området kender man stadig hverken mekanismerne bag eller årsagerne til, at fem til syv procent af alle gravide kvinder får sygdommen.

Men nu er et stort dansk forskningsprojekt på tværs af Syddansk Universitet, Odense Universitetshospital og Aarhus Universitetshospital godt i gang med at belyse nogle af mekanismerne.

»Vores sigte er ikke at finde årsagerne til svangerskabsforgiftning, men at belyse symptombilledet. Vores projekt har taget afsæt i, at svangerskabsforgiftning giver forhøjet blodtryk og æggehvidestoffer (proteiner, red.) i urinen som et tegn på, at nyrernes filtre har taget skade,« fortæller professor Boye Lagerbon Jensen fra Syddansk Universitets afdeling for kardiovaskulær og renal forskning.

Projektet er realiseret med en økonomisk saltvandsindsprøjtning fra Innovationsfonden i 2012 og løber frem til og med 2017. Boye Lagerbon Jensen, der står i spidsen for projektet, er glad for at få mulighed for at blive klogere på tilstanden.

»I forhold til, hvor hyppig sygdommen er, og at den rammer ufødte børn og unge kvinder, er det meget vigtigt at få sat svangerskabsforgiftning mere på dagsordenen,« understreger han.

Tese: nyrerne er overaktive

Hovedformålet med projektet er at undersøge, om nyrerne er overaktive og holder for meget salt tilbage i kroppen.

»For fire-fem år siden gjorde vi et fund i forbindelse med nyresygdomme. Vi fandt ud af, at når man har protein i urinen, har man samtidig også enzymet plasmin, der normalt ikke findes i urin,« fortæller Boye Lagerbon Jensen.

Han forklarer endvidere, hvordan plasmin gør nyrerne overaktive:

»Plasmin aktiverer salttransporteren ENaC i nyreepitelet, som normalt sørger for, at vi udskiller meget lidt salt i forhold til den mængde, nyrerne filtrerer. Plasmin kan simpelthen kortslutte systemet i den forstand, at enzymet hele tiden tænder for salttransporteren og tvinger nyren til at holde salt og vand tilbage i kroppen,« forklarer Boye Lagerbon Jensen.

Svangerskabsforgiftede har enzymet plasmin i urinen
Forskerne undersøgte nu med forskellige metoder, om plasmin var til stede i urinen hos gravide med svangerskabsforgiftning, og om det kunne forklare de ødemer, der ofte optræder i forbindelse med sygdommen. Det er nemlig ikke unormalt, at gravide med svangerskabsforgiftning tager flere kilo vand og salt på, der viser sig som hurtig vægtstigning.

Den første undersøgelse bestod af et såkaldt tværsnitsstudie, hvor der både indgik urinprøver fra gravide kvinder med og uden svangerskabsforgiftning. Studiet er publiceret i Hypertension.

»Det viste sig, at enzymet kun optrådte hos kvinder med svangerskabsforgiftning. Alle kvinder med svangerskabsforgiftning havde enzymet, og urin fra patienterne med plasmin var i stand til at aktivere denne saltkanal. Det beviser desværre ikke kausaliteten som sådan, men det belyser, at der kan være noget om hypotesen,« uddyber Boye Lagerbon Jensen.

Læs også: Forskere: Svangerskabsforgiftning kan opdages, før den rammer

Salts betydning

For at undersøge tesen yderligere ville forskerne gerne teste, om det vand- og saltdrivende middel amilorid, der netop hæmmer saltkanalen ENaC, kunne lindre tilstanden.

Men da lægemidlet ikke er testet på gravide, er det ikke lykkedes at gennemføre studiet på svangerskabsforgiftede. I stedet har forskerne testet lægemidlet på sukkersygepatienter, hvor plasmin antages at spille en tilsvarende rolle, når der optræder protein i urinen.

Studiet er publiceret i Journal of the American Society of Hypertension og viser, at amilorid virker særdeles godt på patienter med svært behandleligt, højt blodtryk.

I et yderligere studie publiceret i Journal of Hypertension blev det undersøgt mere direkte, hvor effektivt lægemidlet er på sukkersygepatienter. Patienterne i studiet indtog en kost med fikseret saltindhold.

»Når vi gav lægemidlet til sukkersygepatienter, tissede de en til to liter salt og vand ud inden for det første døgn. Så der er ingen tvivl om, at den kanal er aktiv,« påpeger Boye Lagerbon Jensen.

Ændring af salt i kosten

For at teste salts betydning på svangerskabsforgiftede har forskerne måttet foretage et indirekte studie, hvor de har ændret på kostens indhold af salt.

»Hvis saltkanalen står åben, skulle det være gavnligt at spise mindre salt. Det skulle få blodtrykket lidt ned og gøre, at nyrerne måske holder lidt mindre salt og vand tilbage. I samarbejde med Odense og Aarhus universitetshospitaler har vi gennemført et mindre studie med raske gravide og kvinder med svangerskabsforgiftning,« fortæller Boye Lagerbon Jensen.

Alle deltagerne i studiet fik en kost med lavt saltindhold, og enten fik de bare kalktabletter, eller også fik de en tablet, som apoteket havde fremstillet, med sukker og salt i. Forsøget var således blindet for både læge og deltager, og efter fire dage med enten placebo eller salt blev der byttet rundt, så den samme deltager nu fik det modsatte. Hver deltager fik således fire dage med lav salt og fire dage med høj salt – inden for normale rammer.

»Man har i mange år vidst, at renin-angiotensin-aldosteron-systemet er undertrykt, når man har svangerskabsforgiftning. Det er det system, der under normale omstændigheder er med til at holde salt og vand inde i kroppen og blodtrykket oppe, og fundet er typisk for tilstande, hvor nyrerne er den primære årsag til, at salt holdes tilbage. Men denne tolkning er ikke hidtil blevet testet,« fortæller Boye Lagerbon Jensen og fortsætter:

»Vores foreløbige forsøg viser, at dette system ikke responderer på ændringer i saltindtaget hos kvinder med svangerskabsforgiftning i forhold til normalt gravide. Det tyder således på, at nyrernes salttilbageholdelse er særligt aktiveret hos kvinder med svangerskabsforgiftning,« forklarer Boye Lagerbon Jensen.

Han understreger, at ændringerne i saltindtaget var sikre i forhold til foster og moders funktion og velbefindende. Studiets øvrige fund må vi desværre vente på, da data endnu er upublicerede.

Læs også: Svangerskabsforgiftning giver øget risiko for hjerteproblemer

Forsøg med at udvikle bedre urintest

Et af formålene med al svangreomsorg er at screene for svangerskabsforgiftning, og derfor får man flere gange i løbet af sin graviditet kontrolleret sin urin for proteinstoffer samt målt sit blodtryk.

Som et led i forskningsprojektet har man undersøgt, om man ved at måle tilstedeværelsen af enzymet plasmin kan forudsige tidligt i graviditeten, hvem der er i risiko for at blive ramt af svangerskabsforgiftning. Altså om plasmin kan være en urin-biomarkør.

Man har endvidere udviklet metoder til at bedømme, om saltkanalen faktisk er enzym-aktiveret ved at fremstille særlige antistoffer. Håbet er at kunne bruge dem ikke bare på nyrevæv, som ikke er tilgængeligt undtagen ved biopsi, men ved en urinprøve.

De første resultater med antistof-metoden er publiceret i Journal of the American Society of Nephrology. Her har man benyttet humant nyrevæv fra patienter, der velvilligt har doneret lidt væv typisk efter en canceroperation. Studiet bekræfter, at kanalen er aktiveret, hvis der optræder protein i urinen.

Projektet med urin-plasmin inkluderer omkring 100 kvinder indlagt med mistanke om svangerskabsforgiftning samt omkring 100 kvinder med type 1-diabetes, som har en øget risiko for at få svangerskabsforgiftning. Der blev indsamlet urin fra kvinderne i uge 10 til 12 samt fire gange yderligere i løbet af graviditeten.

»Vores tese var, at dem, der har plasmin i urinen tidligt i graviditeten, vil have større risiko for at udvikle svangerskabsforgiftning. Vi sammenlignede resultatet med albumin, som er et protein, der er en rigtig god og etableret markør for, om man er i risikogruppen. Begge stoffer prædikterede tydeligt svangerskabsforgiftning, men plasmin var ikke en bedre markør end albumin,« fortæller Boye Lagerbon Jensen.

Forskerne har dog ikke opgivet plasmin som urin-biomarkør. På sigt ønsker de således at måle plasmins aktivitet i urinen for at se, om den kan relateres bedre end mængden til sværhedsgraden af svangerskabsforgiftning.

Viagra som muligt behandlingsmiddel

Den eneste kurerende behandling af svangerskabsforgiftning i dag er at afslutte graviditeten. I de tidlige og alvorlige tilfælde af svangerskabsforgiftning kan det være nødvendigt at forløse fosteret uger til måneder før termindatoen.

»Den eneste nuværende behandling er blodtrykssænkende medicin, og ofte er man nødt til at bruge flere forskellige typer. Det er symptombehandling og ikke noget, der virkelig griber ind i mekanismen. Men hvis man kan holde blodtrykket nede, kan man bevare graviditeten lidt længere, og det er det, der er det farlige. Hvis blodtrykket er for højt, er der risiko for blødning i hjernen og moderkagesvigt,« fortæller Boye Lagerbon Jensen.

Han fortsætter:

»Der, hvor det vil være rigtig afgørende med en ny behandling, er til de tidligt meget alvorlige tilfælde af svangerskabsforgiftning, hvor man simpelthen ikke kommer igennem med blodtryksbehandling, og hvor man måske bliver nødt til at forløse et knapt levedygtigt barn i uge 26. Her kunne det være meget relevant at teste et lægemiddel som amilorid.«

Han fortæller, at der er to andre lægemidler, der kan komme i spil. Blandt andet af typen viagra der oprindeligt var udviklet som et blodtrykssænkende middel.

»I et nyt forsøg på rotter publiceret i Hypertension, som vi ikke har medvirket til, har man brugt viagra. Viagra gør, at man laver mere af signalstoffet cGMP, der normalt dannes via nitrogenoxid (NO, red.), som frigives af blodkarrene. Netop kvinder med svangerskabsforgiftning producerer mindre NO. I gravide rotter med blodtryksforhøjelse giver viagra blodtryksfald og øget blodgennemstrømning. Forsøget tyder på, at man måske kan hjælpe svangerskabsforgiftede med viagra,« fortæller Boye Lagerbon Jensen.

Læs også: Hyppig sex kan forhindre svangerskabsforgiftning

Overlæge og jordemoder påpeger studiets vigtighed

Såvel professor i endokrinologi og overlæge på Rigshospitalet Elisabeth Reinhardt Mathiesen som jordemoder og forsknings- og udviklingskonsulent i Jordemoderforeningen Anne-Mette Schroll roser studiet for at gå i dybden med svangerskabsforgiftning.

»Forskningsprojektet er unikt og omfattende, idet der er udført undersøgelser både i laboratoriet og med patienter. Studiet bidrager til udforskning af mekanismerne omkring udvikling af ødemer og blodtryksforhøjelse ved svangerskabsforgiftning. Det er hårdt tiltrængt med forskning på området,« påpeger Elisabeth Reinhardt Mathiesen.

Hun er en af de forskere, der herhjemme har beskæftiget sig mest med graviditet og diabetes – og dermed også svangerskabsforgiftning. Sidste år blev hun hædret med den internationale Norbert Freinkel Award for sin forskning.

Også Anne-Mette Schroll betoner studiets vigtighed.

»Svangerskabsforgiftning er jo stadig i vid udstrækning en gåde for os. Derfor er det meget vigtigt med et forskningsprojekt som dette. Ikke mindst kan det være afgørende, hvis forskerne formår at udvikle en urintest, der kan afsløre svangerskabsforgiftning tidligt i graviditeten,« siger Anne-Mette Schroll.

Der kan være lang vej til praksisændring

Elisabeth Reinhardt Mathiesen anfører dog, at der er et stykke vej endnu, før resultaterne eventuelt kan føre til ændringer i praksis for læger, jordemødre og gravide kvinder. En udfordring er, at det er vanskeligt at teste medicin som for eksempel amilorid på gravide.

»Generelt er vi meget forsigtige med at anvende medicin til gravide kvinder. Specielt er vi tilbageholdende med vanddrivende midler, da nogle af disse stoffer kan påvirke blodgennemstrømningen til fosteret negativt,« forklarer Elisabeth Reinhardt Mathiesen.

Hun pointerer endvidere, at det er yderst vigtigt, at både mor og barn får gavn af et lægemiddel, og at eventuelle bivirkninger også vil gælde for både mor og barn. Hun uddyber:

»Før et lægemiddel som amilorid kan testes hos gravide kvinder med svangerskabsforgiftning, bør der foreligge dyreeksperimentelle studier hos for eksempel får, der sikrer, at blodgennemstrømningen til fosteret ikke påvirkes negativt.«