Op mod en kvart million deprimerede danskere tager antidepressiv medicin af typen SSRI, som sandsynligvis ikke har større effekt på deres depression end en kalkpille.
\ Historien kort
- Stor forskningsgennemgang konkluderer, at SSRI-medicin (‘lykkepiller’) ikke virker bedre på depression end placebo.
- Flere depressionsforskere har kritiseret gennemgangen, som er den største til dato, for metodeproblemer.
- Her kan du læse kritikken og forskernes svar på kritikken.
I hvert fald hvis man skal tro en stor dansk forskningsgennemgang, som blev offentliggjort i begyndelsen af februar 2017 og viste, at antidepressiv medicin af typen SSRI ikke virker bedre end placebo.
Forskerne har lavet en grundig gennemgang af alle tidligere publicerede og upublicerede kliniske forsøg, som har undersøgt effekten af medicinen, og konkluderer efter syv års arbejde med studierne, at medicinen ikke har nogen mærkbar effekt på depression. Og ikke nok med det; den giver også alvorlige bivirkninger.
Siden har flere forskere været ude at kritisere studiet for metodeproblemer og for at skræmme en masse mennesker unødigt.
Så hvad skal du tro, hvis du, eller en du kender, tager medicinen?
Forskere har en etisk forpligtigelse til at veje deres ord på en guldvægt, når de går ud til offentligheden, fordi de bør vide, at nogle mennesker vil opfatte budskabet meget bogstaveligt og stoppe med en behandling, selvom forskerne siger, at det må man aldrig gøre på egen hånd.
Psykiatriprofessor, Poul Videbech
Kritikpunkt 1: Selvfølgelig tager folk ikke virkningsløs medicin
For at samle op på kritikken af den nye forskningsgennemgang har Videnskab.dk talt med de to psykiatriprofessorer fra Københavns Universitet og Region Hovedstadens Psykiatri, Poul Videbech og Lars Kessing.
Vi har desuden talt med forskerne bag det nye studie og fået deres svar på kritikken for at komme nærmere et svar på, hvad videnskaben ved og ikke ved om depressionsmedicinen.
Begge de to psykiatriprofessorer forsker i årsager til og behandling af depression, og de møder til dagligt patienter, som er svært forpinte af depression.
Professorerne mener, at der »selvfølgelig« ikke er 250.000 danskere, der tager virkningsløs medicin. Det viser det nye studie faktisk heller ikke.
Studiet viser derimod, at der er stor sandsynlighed for, at de mennesker, som har fået det bedre af SSRI-medicinen, havde haft stort set samme effekt af at tage placebomedicin.
En effekt, som dog ikke nødvendigvis er lille, da placebomedicin netop er kendt for at have meget stor virkning på depression.
\ Læs mere
Kritikpunkt 2: Hamiltonskalaen vurderer effekten for lavt
Både Lars Kessing, Poul Videbech og formand for Dansk Selskab for Almen Medicin, Anders Beich, har kritiseret måden, det nye review måler effekt af medicinen på.
Hvis vores review kan føre til, at depressive patienter i det mindste er i tvivl, om de skal påbegynde begynde behandling med SSRI, så er det et fint skridt på vejen. En sådan tvivl bunder jo i den totale mangel på evidens for deres effekt, og alt tyder på, at SSRI skader mere, end de gavner.
Ph.d. Janus Christian Jakobsen
I studiet har forskerne set på sværhedsgraden af depressionen ved hjælp af flere forskellige depressionsskalaer. Den mest brugte er den såkaldte Hamiltonskala. (Se faktaboks)
Ved hjælp af 17 spørgsmål vurderer lægen, om patienten er let, moderat eller svært deprimeret. Jo flere point patienten får, jo mere deprimeret er han.
\ Hamiltonskalaen
Hamilton Rating Scale for Depression bruges til at måle, hvor svær depression en patient har.
Den bruges ikke til at stille diagnosen depression, men blandt andet til at forske i effekten af forskellige typer af behandling.
Ud fra 17 spørgsmål om blandt andet patientens søvn, vægtændringer, syn på eget helbred samt tanker om sig selv og omverden får patienten et antal point mellem 0-52.
- 0-12 point = ingen depression
- 13-17 point = let depression
- 18-24 point = moderat depression
- 25-52 point = svær depression
Kilde: Sundhed.dk
Forskerne har i deres forskningsgennemgang brugt en minimumsgrænse på 3 point, før medicinen var bedre end placebo.
Med andre ord: Hvis forsøgspersonerne i placebogruppen i gennemsnit scorede 15 point bedre, efter de havde fået placebo, skulle forsøgspersonerne i medicingruppen i gennemsnit score mindst 18 point bedre, for at medicinen havde en positiv effekt.
Problemet er, at Hamiltonskalaen ikke kan bruges til at vise effekt af medicinen, fordi bivirkninger af medicinen tælles med som depressive symptomer, forklarer Poul Videbech.
Det viste et studie fra 2010, hvor danske forskere også var med.
Man spørger for eksempel til seksuelle forstyrrelser, som er en kendt bivirkning ved medicinen. Tilsvarende kan søvnbesvær og forværret angst opstå som bivirkning til medicinen og komme til at tælle med som symptomer på depression.
»Det ved enhver praktisk arbejdende læge. Det betyder, at den positive effekt bliver vurderet for lavt med Hamilitonskalaen, fordi der bliver mindre forskel på situationen før og efter behandlingen. Så jeg vil sige, at når selv Hamiltonskalaen kan vise effekt af medicinen, så tør jeg i hvert fald godt bruge den, for den sande effekt er sandsynligvis større,« siger Poul Videbech.
Resultaterne er skævvredet til fordel for medicinen
Overlæge og ph.d. Janus Christian Jakobsen og hans kollega Christian Gluud, der er overlæge og leder af Copenhagen Trial Unit, Center for Klinisk Interventionsforskning på Rigshospitalet, har lavet det nye studie.
De understreger, at de har analyseret en række forskellige anerkendte skalaer til at måle depression – ikke kun Hamiltonskalaen. Resultatet er det samme, uanset hvilken skala man bruger. Nemlig at medicinen ikke har mærkbart større virkning end placebo.
De tilføjer:
»Hvis kritikerne mener, at Hamiltonskalaen, eller andre nuværende depressionsskalaer, ikke kan bruges, falder en stor del af den hidtidige depressionsforskning til jorden.
Derudover understreger Janus Christian Jakobsen, at størstedelen af de forsøg, han og hans kollegaer har undersøgt, er gennemført og betalt af de medicinalfirmaer, som har brugt millioner af kroner på at udvikle medicinen.
»Der var stor risiko for bias i samtlige forsøg, og de er formentlig designet til at få medicinen til at fremstå bedre, end den er. Vores resultater er altså formentligt skrævredet til fordel for SSRI. Det ser højst sandsynligt endnu værre ud for disse stoffer, end vores resultater viser,« siger han.
Hvis man eventuelt skulle have målt for lav effekt med Hamiltonskalaen, så er det altså højst sandsynligt blevet overdøvet af, at resultaterne er skævvredet til fordel for medicinen.
Kritikpunk 3: Dårlige forsøg i gennemgang
\ Hvad har studiet egentlig undersøgt?
I den nye systematiske forskningsgennemgang (systematisk review) har forskerne gennemgået 131 randomiserede placebokontrollerede forsøg.
Forskerne har undersøgt ved hjælp af forskellige depressionsskalaer blandt andre Hamilton-skalaen, om SSRI-medicinen virkede bedre mod depression end placebo. De finder, at der ikke er nogen væsentlig forskel på placebo og SSRI-medicinen, udover at SSRI øger risikoen for skadelige effekter.
Hvis man tror de nye resultater, vil man konkludere, at de patienter og læger, som oplever, at SSRI-medicin hjælper, reelt ikke ved, om effekten udelukkende er placeboeffekt eller naturlig bedring med tiden.
Poul Videbech har læst den nye metaanalyse og har flere kritikpunkter. Et vigtigt punkt er, at de studier, som indgår i forskningsgennemgangen, har lav kvalitet.
»Patienterne i de her studier kan ikke sammenlignes med patienter i psykiatrien i Danmark. Læger vil heller ikke henvise rigtigt syge patienter til sådanne projekter, fordi patienterne jo risikerer at få placebo. Det er almindeligt kendt, at det øger risikoen for et ‘failed study’,« siger han.
Også på den baggrund vurderer Poul Videbech, i modsætning til Janus Christian Jakobsen, at effekten af medicinen sandsynligvis er målt for lavt, fordi:
»Patienterne i flere af studierne er ikke særligt syge. Derved er effekten, der kan påvises i nogle af undersøgelserne, for lille. Men den har øjensynligt været stor nok til, at sundhedsmyndighederne i sin tid godkendte medicinen i de forskellige lande,« siger han.
Poul Videbech kritiserer desuden metaanalysen for, at den indeholder studier, hvor demente og misbrugere med depression var forsøgspersoner.
»SSRI virker ikke på disse grupper. Derved måler man igen en for lav effekt,« siger han.
Janus Christian Jakobsen undrer sig over denne kritik og understeger, at de patienter, som er inkluderet i gennemgangen, alle havde fået diagnosen depression ud fra enten det europæiske eller amerikanske diagnosesystem.
»Derudover viste vores analyser, at der ikke var nogen forskel på effekten af SSRI for de ældre sammenlignet med de ikke-ældre og for misbrugere sammenlignet med ikke misbrugere. Man skal desuden huske, at en del af de 131 forsøg i vores gennemgang har dannet grundlag for, at medicinen er blevet godkendt i sin tid. Så hvis man mener, de ikke kan bruges, hvor er så vores grundlag for at bruge medicinen?« siger han.
\ Læs mere
Kritikpunkt 4: Nogle kan mærke ændring på 3 point
Et andet kritikpunkt er den grænse på 3 point, som forskerne har valgt for, hvornår medicinen havde større effekt end placebo.
»Studiet her viser, at der i gennemsnit er en forskel på 1,9 point, og hos svært deprimerede er der en forskel på 2,67 point. Det er der formentlig nogen, der godt vil kunne mærke,« siger Lars Kessing.
Janus Christian Jakobsen henviser til, at grænsen på 3 point har været anerkendt i forskningsverdenen, almindelig brugt i forskning i depressionsmedicin og udstukket af The National Institute for Health and Care Excellence i England.
»3 point er det absolutte minimum for, hvornår du begynder at kunne mærke bare en lillebitte forskel. Det bedste studie, som er lavet til dato, viser, at den grænse, hvor man kan begynde at mærke en effekt, er 7 point,« siger han.
Det studie, han henviser til, er fra 2015.
Lars Kessing bemærker desuden, at forskningsgennemgangen finder en meget lille gennemsnitseffekt, men at det ikke viser noget om, at nogle depressive ude i virkelighedens verden oplever stor effekt.
Janus Christian Jakobsen understreger, at der netop er bred enighed om, at man ikke sikkert kan konkludere, om en behandling virker eller ej, ud fra ‘hvad man kan se’ i ‘virkelighedens verden’ – der er brug for forskning og dokumentation.
»Lægevidenskabelig forskning er bundet op på at vise eller afvise gennemsnitlige effekter. Hvis man ikke vil forholde sig til gennemsnitlige effekter, så bomber vi lægevidenskaben flere hundrede år tilbage,« siger han.
\ Om forsøgene i det systematiske review
I de 131 randomiserede kliniske forsøg er i alt 27.422 patienter med diagnosen depression blevet tilfældigt fordelt til enten at få placebo eller SSRI.
117 af forsøgene var sponsoreret af de firmaer, som havde udviklet medicinen. 14 var uafhængige. Dermed har størstedelen af studierne været designet til at opnå godkendelse af medicinen.
De 131 forsøg er alle de forsøg af SSRI, som findes, og som har haft høj nok kvalitet til at blive inkluderet i forskningsgennemgangen.
Der findes altså ikke andre og bedre studier af SSRI sammenlignet med placebo.
Kritikpunkt 5: Vi ved godt, at medicinen kun virker på svært deprimerede
Lars Kessing og Poul Videbech understreger begge, at man i en del år efterhånden har vidst, at effekten af depressionsmedicinen er tvivlsom, medmindre man har en svær depression.
Let depression går over af sig selv og skal ikke behandles. Moderat depression kan behandles med psykoterapi, og eventuelt medicin i kombination, men svær depression skal medicineres væk, eventuelt i kombination med psykoterapi.
Både Poul Videbech, Lars Kessing og Anders Beich fra Dansk Selskab for Almen medicin henviser til et metastudie fra 2010, som viste, at først når patienterne havde en Hamiltonscore over 25 point og dermed var svært deprimerede, havde medicinen målbart større effekt end placebo.
Det studie giver Janus Jakobsen dog ikke meget for, fordi det er meget mindre og har færre patienter med end den nye systematiske forskningsgennemgang.
»Denne metaanalyse har inkluderet 6 forsøg med i alt 718 patienter. Vores gennemgang har 131 forsøg med i alt 27.422 patienter. Vi har altså en meget grundigere gennemgang og et langt større datamateriale. Derudover hæfter jeg mig ved, at dette studie også bruger Hamiltonskalaen til at vurdere effekten, og den har kritikerne jo ellers lige sagt ikke kan bruges.«
Den nye systematiske forskningsgennemgang viser, at effekten, også på dem med svær depression, ikke er mærkbart større end placebo.
\ Nemt at gætte, hvem der fik placebo
Ingen af studierne, der indgik i det systematisk review, brugte aktiv placebo. Aktiv placebo er piller uden virkning, altså uden det middel, som påvirker signalstofferne i hjernen, men tilsat ingredienser, som gør, at man får samme bivirkninger, som den aktive medicin giver.
Fordi man ikke har brugt aktiv placebo, har det være ret nemt for både forsøgsdeltagere og forskere at gætte, hvem der fik SSRI medicin, og hvem der fik placebo, hvilket påvirker resultaterne i forsøgene til fordel for medicinen.
Det resultat stiller Lars Kessing sig dog tvivlende over for.
»For at være svært deprimeret skal man have en Hamiltonscore på 25 point eller derover. Alligevel har forskerne i det her studie set på deprimerede med en score over 23 point. Det betyder, at man sandsynligvis tæller nogle med, som ‘kun’ er moderat deprimerede. Hvorfor har man ikke valgt 25?«
Janus Christian Jakobsen mener, at hvis man påstår, at medicinen virker for de svært deprimerede, så skal det bevises ved hjælp af store kliniske forsøg med et tilstrækkeligt antal patienter og med lav risiko for ‘bias’, hvor man fokuserer udelukkende på patienter med en Hamiltonscore over 25 point.
»Hvis et sådant forsøg viser, at de gavnlige effekter overstiger de skadelige, kan man begynde at behandle depression med disse midler – problemet er bare at sådanne forsøg ikke findes, og alt tyder på, at der ikke er en særlig gruppe af depressive patienter, som har gavn af SSRI. Vores resultater viser klart, at der ikke er ordentlig dokumentation for, at SSRI skulle virker til de svært deprimerede.«
Kritikpunkt 6: Metastudier er ikke den eneste viden i verden
Et helt afgørende kritikpunkt til det nye studie er ifølge Poul Videbech, at man ikke ud fra forskningsgennemgange kan påstå at vide alt om medicins virkning og ikke-virkning.
Det forbehold burde forskerne i hans øjne have taget, ikke mindst da de gik ud i landsdækkende medier med deres resultater.
»Man må også se på evidens fra andre typer studier. Specielt humane hjerneskanningsstudier. De viser, at hjernen regenererer specielt i hippocampus ved SSRI-behandling. Tilsvarende er vist for PTSD-patienter,« understreger han.
Det er Janus Christian Jakobsen uenig i:
»Vi er enige i, at systematiske litteraturstudier ikke er den eneste type af studie, som findes, men det er det bedste design, vi har, når vi skal vide, om noget virker eller ej. Det er helt oplagt, at SSRI har en meget kraftig indvirkning på hjernen, men spørgsmålet er bare, om det er en god eller skadelig indvirkning. Man kan selvfølgelig ikke konkludere, om en ændring på en hjerneskanning egentlig er godt eller dårligt nyt for en patient med depression. Den eneste måde at vurdere med sikkerhed, om en patient har gavn af en behandling, er ved at ‘måle’, hvordan patienten reelt har det i sin hverdag,« siger han.
Til det svarer Poul Videbech:
»Jamen, evidens kommer altså fra mange kilder. Og det, at hjernen kan heles fra de skader, som depressioner medfører, er da vigtigt. I hvert fald for de mennesker, hvis hjerner har taget skade. Der kan således sagtens være effekter, der er vigtige, men som ikke kommer frem ved en metaanalyse som den foreliggende. Eksemplet illustrerer, hvor komplekst psykiatri er som et speciale – ingen enkeltperson kan således fuldstændigt overskue det.«
\ Læs mere
Der kommer ikke mere forskning!
Poul Videbech er en af de første til at være enig med Janus Christian Jakobsen i, at der burde laves ordentlige forsøg med depressionsmedicin. Men det kommer bare ikke til at ske.
»Jeg ville ønske, at det offentlige ville poste nogle penge i det her. Det burde jo være det offentlige og ikke dem, der blot skal have godkendt medicinen, som undersøger effekten. Men det sker ikke. Der kommer ikke nye, store, randomiserede studier af det her, for ingen vil betale for det,« siger han.
På den baggrund mener Janus Christian Jakobsen, at man nok bør holde op med at bruge depressionsmedicinen.
»Konsekvensen bør vel være, at man sammen med sin læge må overveje, om man ikke skal stoppe med at bruge SSRI til depression, indtil man har sikkerhed for, at SSRI gavner mere end de skader, men det er vigtigt at pointere, at alt lige nu tyder på, at disse stoffer skader mere, end de gavner« siger han.
Nej, mener Poul Videbech og Lars Kessing – for lægerne og patienterne er jo ikke dummere, end at man ikke fortsætter en behandling, som giver bivirkninger uden at virke. Derudover får vi sandsynligvis aldrig den sikkerhed, fordi ingen ønsker at betale for forskning i gammel medicin, lyder det.
