Derfor er det svært at lave en insulinpille

For mange af os er vitaminpillen en fast del af morgenritualet, men adskillige typer medicin kan ikke tages som piller og skal i stedet gives som indsprøjtninger. Insulin er et velkendt eksempel, som millioner af mennesker er afhængige af for at overleve.

Men hvorfor er det så svært at udvikle en insulinpille? Det korte svar er vores velfungerende tarmsystem, som gennem menneskets udvikling har specialiseret sig i at skille skidt fra kanel i vores mad.

En saftig bøf indeholder både uskyldige og gavnlige vitaminer, men også mange af dyrets proteiner som kunne lave ravage i vores krop. Fordøjelsessystemet sørger for at optage vitaminerne hele, men nedbryder proteinerne til mindre byggeklodser som vi skal bruge for at opbygge vores egne proteiner.

Proteinernes legoklodser

Alle proteiner er opbygget af byggeklodser ved navn aminosyrer. Størstedelen af menneskets millioner af proteiner er bygget op af kun 20 forskellige aminosyrer. Aminosyrerne er altså en form for universal-byggeklodser, og det er deres sammensætning i proteiner, der afgør funktionen.

Sammensætningen dikteres af DNA, og på den måde kan ganske få byggeklodser give anledning til en bred vifte af effekter, som bl.a. enzymer, strukturelle elementer og signalstoffer. Blandt signalstofferne finder man peptidhormonerne og det lille protein insulin.

Fra tallerken til toilet

En længere udredning om fordøjelssystemet er ikke så populært til middagsselskaber, men det er nødvendigt for at forstå insulinpillens udfordringer. Så lad os et øjeblik forestille os at vi følges med insulinpillen på dens vej igennem det menneskelige fordøjelsessystem.

Fordøjelsen starter allerede i munden, hvor spyt og mundbevægelser mørner og delvist opløser maden. Denne barriere kommer de fleste piller dog udenom vha. en holdbar og glat overfladebehandling, og ved at blive slugt hurtigt. Derefter går det tjept ned igennem spiserøret og ud i mavesækken.

I maven lander insulinpillen i en barsk suppe af mavesyre og nedbrydende enzymer, imens mavesækken fortsætter ’kværningen’ af maden der blev påbegyndt i munden. Ubeskyttet insulin overlever ikke længe i dette brutale miljø.

Løsningen kan måske findes i en type overfladebehandling som allerede benyttes til andre lægemidler, de såkaldte enterisk coatede piller. Her består det yderste lag af pillen af et materiale, der forbliver intakt i det sure miljø i maven, men bliver porøst og gennemtrængeligt når pillen kommer til tarmen, hvor pH-værdien stiger til tæt på neutral.

Den tætte tarm

Hvis insulin kan frigives i tarmen er det kun et enkelt cellelag der adskiller det fra blodbanen. Dette lag af tarmceller er kun omkring en hundredel af en millimeter tykt, men er til gengæld meget kræsent med hvad det lader slippe igennem. Der findes en form for mikroskopiske svingdøre der sørger for at vitaminer og aminosyrer kommer igennem, men der er adgang forbudt for insulin og andre peptidhormoner. Og som en ekstra stressfaktor findes der også nedbrydende enzymer ved tarmvæggen, så frigivet insulin har ikke længe til at finde en vej igennem cellelaget.

Så hvordan får man flyttet insulin og andre peptidhormoner den ganske lille afstand fra tarmen til blodbanen? Det er et meget aktivt forskningsfelt verden over, og der findes mange forskellige strategier.

Nogle forsøger at narre svingdørene til at tage hormonerne med ved at sætte en form for molekylære nøgler på, som aktiverer svingdørene. Andre forsøger at få hormonerne til at binde til cellelaget, så de med tiden diffunderer igennem. Cellelaget er nemlig ikke en stiv mur, men minder mere om en række af holdbare sæbebobler, som er fleksible og hyppigt ændrer form.

Hvis de havde tid nok ville de fleste ting kunne komme igennem, men det tillader de hidsige enzymer ikke. Her forsøger nogle at benytte stoffer, der enten deaktiverer enzymerne, eller gør laget af celler mindre tæt. Men det er en balancegang, for man vil heller ikke have fri adgang for alt fra maden og de (gavnlige) bakterier der findes i tarmen.

Hvis det lykkes at krydse cellelaget og komme ind i blodåren, er peptidhormonerne næsten i mål. De skal bare lige igennem leveren, og kunne overleve længe nok i blodårene til at udøve deres virkning.

Leveren står for at fjerne eventuelle giftstoffer der har krydset tarmbarrieren og fremstiller derudover nedbrydende enzymer, så også her er insulin under angreb. I blodårerne er de skydeskive for både enzymer og immunforsvaret, men dette problem findes ligeledes ved indsprøjtning, så der er hjælp at hente i eksisterende løsninger.

Blind passager i blodåren

Én mulighed for peptidhormoner at overleve i blodårene er at maskere dem, så de ikke bliver genkendt af enzymer og immunceller. Dette kan eksempelvis gøres ved at udstyre dem med en form for nanoskopisk krog, så de kan hægte sig fast i større proteiner i blodet og rejse som blinde passagerer rundt i blodårerne.

Krogen kan også maskere peptidhormonet så det bliver mere hårdført overfor nedbrydende enzymer på hele dets vej fra munden til blodet.

Tre fluer med et smæk

I mit ph.d.-studie arbejder jeg med at udnytte en tredje gavnlig effekt af den nanoskopiske krog, i det kritiske skridt med at krydse tarmcellerne. Krogen kan nemlig designes så den også hægter sig fast i cellerne så jeg forhåbentlig kan få peptidhormonerne ud til den eftertragtede blodåre på den anden side.

For hvis peptidhormonerne kan gøres lettere at sluge for tarmvæggen kan verdens mange diabetikere måske en dag få lov at sluge insulinpillen og slippe for nålen.