Forskere har i to videnskabelige studier knækket koden til at reparere en af de hyppigst forekomne genetiske mutationer i mennesker.
Det drejer sig om en mutation, hvor to af DNA’ets byggesten fejlagtigt bliver byttet ud med andre.
Denne tilsyneladende simple mutation opstår 100-500 gange i hver af vores celler hver dag og er ophav til omkring halvdelen af alle genetiske sygdomme, hvor sygdommene skyldes én enkelt fejl i DNA’et.
Ved hjælp af en tilføjelse til CRISPR-teknologien kan forskere nu reparere de mutationer.
\ Historien kort
- To nye CRISPR-teknologier kan reparere en af de mest almindelige genetiske mutationer, der leder til sygdomme blandt mennesker.
- CRISPR kan i princippet kurere alle genetiske sygdomme.
- Før den nye CRISPR-teknologi kan blive brugt på mennesker, skal forskerne først sikre sig, at de kan styre den præcist.
Opfindelsen gør, at vi nu er kommet endnu tættere på at kunne kurere genetiske sygdomme, eksempelvis blodsygdommen seglcelleanæmi, ved ’blot’ at ændre lidt på DNA’et, så det kommer til at se ud og opføre sig, som det skal.
»Det åbner op for en helt ny sti for både forskning i og behandling af genetiske sygdomme. Vores teknologi er som at bruge ’søg og erstat’-funktionen i Word, hvor vi kan finde og rette fejl i DNA’et,« fortæller forskeren bag det ene studie, ph.d. og forsker ved Broad Institute, Harvard, Feng Zhang i en mail til Videnskab.dk.
De to nye studier er netop offentliggjort i de videnskabelige tidsskrifter Nature og Science.
Kan reparere masser af sygdomsgivende mutationer
Det endelige mål med CRISPR-teknologien og de tillægsværktøjer til teknologien, som de to nye studier kommer med, er at kunne kurere genetiske sygdomme ved at reparere på DNA’et direkte i mennesker.
I den sammenhæng er de nye forskningsresultater store fremskridt (du kan læse mere om de individuelle teknologier i boksen under artiklen).
Det vurderer professor MSO Jacob Giehm Mikkelsen fra Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet.
\ Kort om CRISPR
Kort fortalt er CRISPR en DNA-saks, der meget præcist og billigt kan klippe i gener fra alle tænkelige organismer.
Forskerne kan slå gener i stykker, de kan udbedre fejl, de kan lave ændringer, og de kan manipulere. Kun fantasien sætter grænsen.
Forskere over hele verden har kastet sig frådende over CRISPR-teknologien, der giver dem mulighed for nemt og billigt at ændre på gener i alt fra bakterier og byg til mus og mennesker.
Læs f.eks. Milepæl for CRISPR: Første forsøg på mennesker
Du kan læse mere om, hvordan CRISPR fungerer i artiklen her.
»Det har ikke tidligere været muligt at lave de genetiske ændringer, som de to teknikker muliggør, og derfor er de interessante,« siger den danske professor, der selv forsker i at bruge CRISPR-teknologien til blandt andet at kurere sygdomme, som har oprindelse i leveren.
»Mange sygdomme skyldes de her mutationer, som findes overalt i arvemassen og i mange forskellige gener. En hvilken som helst sygdom, der har denne form for mutation, kan i princippet blive mål for behandlinger med de her teknologier.«
Jacob Giehm Mikkelsen fortæller også, at der i øjeblikket foregår massive investeringer i CRISPR-teknologi, fordi potentialet i at bruge teknologien til at kurere sygdomme og udvikle medicin er så stort, som det er.
CRISPR kan være meget effektiv behandling
Jacob Giehm Mikkelsen nævner blødersygdom som et eksempel på en sygdom, der kan blive mål for behandlinger med CRISPR og de to nye tillægsværktøjer til teknologien.
Blødersygdom skyldes en fejl i et protein, som bliver frigivet fra leveren til blodet.
Hvis denne fejl skyldes denne meget almindelige mutation (en såkaldt punktmutation – læs mere i boksen under artiklen), kan man muligvis ændre fejlen direkte i cellerne i leveren og på den måde udradere sygdommen for altid.
»Det vil virkelig give en behandlingsstrategi vind i sejlene, hvis man kan ramme lige netop den mutation, som er skyld i en sygdom. Så har man en meget effektiv behandling, og det er den slags behandlinger, som CRISPR kan lede til i fremtiden,« siger Jacob Giehm Mikkelsen.
Danmark kan være med, når CRISPR skal afprøves på mennesker
Selvom den danske forsker advarer om, at der kan gå lang tid, før man vil forsøge at reparere genetiske mutationer direkte i mennesker, kan teknologien komme os til gavn før det.
Eksempelvis forestiller forskere sig, at man tager celler ud af mennesker, som lider af én eller anden form for genetisk sygdom, laver de genetiske ændringer i cellerne med CRISPR for derefter at sætte cellerne ind igen, når man har sikret sig, at generne opfører sig, som de skal.
I den anvendelse er forskere faktisk kommet ret langt i forhold til blodstamceller, som de kan ændre på og på den måde afhjælpe forskellige blodsygdomme, eksempelvis seglcelleanæmi og defekter i immunsystemet.
»Her kommer vi nok til at se de første anvendelser af CRISPR på mennesker inden for de kommende år, for man er allerede i gang med at forberede sig på de første kliniske studier,« siger Jacob Giehm Mikkelsen, der gætter på, at de første resultater ligger klar inden for en håndfuld år.
Forskeren fortæller desuden, at vi i Danmark meget gerne skulle være med i kapløbet om at udvikle den type behandlinger på mennesker, som, han håber, vil være i gang om fem til syv år.
Kan reparere i DNA’et uden at klippe det over
En af de store fordele ved de teknikker, som de to nye studier kommer med, er, at de ikke kræver, at man skærer DNA’et midt over, som man gør med konventionel CRISPR-teknologi, men at man i stedet ændrer direkte på DNA’et eller i RNA’et, der kommer fra DNA’et.
\ Om DNA og RNA
DNA er kroppens arvemasse, som indeholder alt den genetiske information, som gør mennesker til mennesker, myg til myg og fluer til fluer.
RNA bruger kroppen til at oversætte informationen fra DNA’et til proteiner. Cellulære mekanismer laver en kopi af den ene streng af DNA’et, og andre mekanismer sørger for at oversætte informationen i RNA’et til de proteiner, som kroppen skal bruge.
Det vil med andre ord sige, at konventionel CRISPR er nødt til at klippe DNA’et midt over for at sætte en genetiske byggesten ind og på den måde ændre i et gen, mens de nye metoder kan ændre på byggestenene uden at klippe DNA’et over.
Problemet med den oprindelig CRISPR-tilgang er, at effektiviteten af reparationsprocessen for at klistre DNA’et sammen igen kan være ganske lav, og i nogle celler ikke tilstrækkelig til at ændre mutationer i et stort antal celler.
Desuden stiller det også andre uhensigtsmæssige krav til cellerne.
»Klipper man DNA’et over, kræver det, at cellerne deler sig, for at reparationen sker effektivt. Det kan i princippet fungere fint i mange væv, men i nogle typer væv deler cellerne sig ikke eller deler sig kun meget langsomt, eksempelvis i leveren, så her vil det være meget mere optimalt at bruge en teknologi, der ikke kræver at man klipper i DNA’et. På den måde er de nye teknikker interessante,« forklarer Jacob Giehm Mikkelsen.
Teknologi må ikke lave fejl
Før CRISPR-teknologien kan blive brugt på mennesker, skal forskere dog først sikre sig, at den er helt sikker at bruge.
Det betyder blandt andet, at de skal være sikre på, at CRISPR kun ændrer på netop de genetiske byggesten, som forskerne vil ændre på, og ikke nogle af de tre milliarder andre.
Det nytter eksempelvis ikke noget, at forskerne bruger de to nye teknologier til at rette på én mutation, hvis de samtidig får skabt 10 nye.
»Deri ligger det fremadrettede arbejde i at finde ud af, hvordan vi kan være helt sikre på, at vi har styr på værktøjets præcision, når vi benytter det på mennesker,« siger Jacob Giehm Mikkelsen.
\ Sådan virker de to nye teknologier
De to studier adresserer det samme problem vedrørende reparation af genetiske mutationer.
100-500 gange i døgnet opstår der i hver enkelt celle fejl i DNA’et, som betyder, at et par af to af DNA’ets byggesten (Guanin og Cytosin) bliver byttet ud med et par af to andre byggesten (Adenin og Thymin).
Fejlen opstår, fordi en kemisk ændring i cytosin får kroppens DNA-maskineri til at læse det som en thymin i stedet.
Da DNA’ets byggesten altid optræder parvis (i basepar), betyder det, at C-G bliver byttet ud med A-T.
Forskere kalder det for en punktmutation.
Kroppen er næsten altid selv i stand til at udbedre denne type fejl, men nogle gange går det galt, og så bliver punktmutationen låst fast i arvemassen og kan lede til forskellige genetiske sygdomme.
»Det er en hyppig form for mutation i vores celler – en slags genetisk akilleshæl,« fortæller Jacob Giehm Mikkelsen.
Forskere kan reparere RNA
I studiet i Science har forskerne fra blandt andet Harvard udviklet en metode til at ændre enkelte af de genetiske byggesten i RNA.
Det har de gjort ved at udvikle CRISPR-teknologien til at kunne lave kemiske ændringer på specifikke steder i RNA’et, så Adenin omdannes til Inosin (som, kroppen tror, er Guanin), eksempelvis de steder, hvor der er opstået en uhensigtsmæssig mutation med modsat fortegn.
Gør forskerne det på den ene af de to strenge i DNA’et, bliver ændringen desuden kopieret på den anden streng, og på den måde kan forskerne både ændre på RNA og DNA med den nye teknologi.
Forskerne bag studiet peger dog selv på de interessante perspektiver i at kunne ændre på RNA’et.
»Vi kan eksempelvis dosere, hvor meget et givent protein bliver udtrykt i kroppens forskellige celler, uden at skulle ændre på selve DNA’et. Det vil gøre det lettere at bruge terapeutisk, hvis vi ikke skal ændre på selve arvemassen i mennesker,« siger Feng Zhang.
Kirurgi i arvemassen uden saks
I studiet i Nature har forskerne udviklet CRISPR-teknologien til at kunne ændre adenin til guanin.
Det har de gjort ved at fusionere et CRISPR-protein, som kan genkende helt specifikke dele af DNA’et, med et andet protein, der kan ændre en smule på Adenin, så det bliver til Inosin.
Når kroppen genkender det, som, den tror, er Guanin, sørger den for at matche guaninen med en Cytosin. På den måde bliver A-T til G-C.
Det er en slags hoppen fra pyt til pyt, men resultatet bliver, at forskerne får byttet det ene sæt genetiske byggesten ud med det andet.
»Det interessante er, at man får gjort det uden at klippe i selve DNA’et, så man skal ikke indsætte noget nyt DNA til at lappe hullet og derved reparere mutationen,« forklarer Jacob Giehm Mikkelsen.
