Hvordan udvikler vi bedre medicin til børn?

Da børn ikke bare er 'små voksne', er det nødvendigt at udvikle 'børnevenlig' medicin.

Det vil sige lægemidler, der er designet, så den ønskede medicin kan gives i den korrekte dosis og på en form, som børn vil indtage - for eksempel flydende eller halvfast i form af en mikstur, en budding, eller en tyggetablet.

Udvikling af medicin specifikt designet til børn vil øge chancen for, at børnene tager medicinen som de skal. Derved øges patientsikkerheden, og vi kan sikre en bedre medicinsk behandling af børn.

På Københavns Universitet arbejder jeg, som en del af Physiological Pharmaceutics-forskningsgruppen, med laboratoriemodeller, som simulerer, hvorledes lægemiddelstoffer opløses i humane mave-tarm-væsker og efterfølgende optages over tarmvæggen.

Ved hjælp af disse modeller undersøger vi, hvorledes lægemiddelstoffer opløses og optages i børn, med og uden samtidig indtag af mad.

Med den genererede viden kan vi designe lægemiddelformuleringer, som sikrer, at lægemiddelstoffet optages, som det skal, og som kan accepteres af patientgruppen, altså børn.

Et hårdt udskillelsesløb i mave-tarm-systemet

Medicin, som skal indtages gennem munden, har altid været foretrukket af såvel patienter og sundhedspersonale, som af lægemiddelindustrien.

Dette skyldes, at patienterne let og smertefrit kan indtage medicinen selv, og at den generelt er billig at fremstille.

Den største ulempe ved at indtage medicin igennem munden er, at lægemiddelstoffet skal opløses, overleve turen igennem mave-tarm-systemet, og krydse tarmvæggen for at nå frem til blodbanen, hvorfra lægemiddelstoffet kan transporteres med blodet til det ønskede mål, det såkaldte 'target site'.

Fordi menneskets mave-tarm-system er designet til at nedbryde mad og selektivt optage ønskede ernæringskomponenter i form af for eksempel fedtsyrer, aminosyrer, og monosakkarider (sukker), kan vejen fra munden til blodet betragtes som et hårdt udskillelsesløb, hvor kun en udvalgt fraktion af det eller de indgivne stoffer når intakte frem til målet.

LÆS OGSÅ: Specialdesignet medicin er fremtiden

Fra mund til blod

Menneskets mave-tarm-system udgøres af en række forskellige segmenter, der groft kan opdeles i munden, spiserøret, maven, tyndtarmen, tyktarmen og endetarmen.

Mave-tarm-systemets primære funktion er ekstraktion og optag af næringsstoffer, vand, vitaminer og elektrolytter fra kosten.

Maven anvendes primært til opbevaring, imens tarmsystemets primære opgave er at optage næringsstoffer og væske. Enzymer, der udskilles i maven og fra bugspytskirtlen, som løber til i tolvfingertarmen, nedbryder alt den mad, vi spiser, til mindre ernæringskomponenter, som kan optages over tarmvæggen i tyndtarmen.

Galdesalte og phospholipider fra galdeblæren virker emulgerende og hjælper med at holde fedtede stoffer i opløsning i de vandige tarmvæsker.

I tyndtarmen bliver madens næringsstoffer optaget sammen med cirka ni liter væske. Væsken stammer fra maden og de mange sekreter, der dannes i mave-tarm-systemet.

Det store optag i tyndtarmen skyldes primært et stort overfladeareal; tyndtarmen er omtrent er på størrelse med en tennisbane, hvis den blev bredt helt ud.

LÆS OGSÅ: Juice kan bremse medicin

Medicinen glider langsomt ned, når den tages sammen med mad

Generelt sænker mad hastigheden for opløsningen af lægemiddelstoffer, da mave-tarm-indholdet bliver mere tyktflydende og derfor blandes langsommere.

Medicin opholder sig generelt også længere tid i maven, hvis det tages sammen med mad, hvilket forsinker optaget, som primært sker fra tyndtarmen.

Hvad angår fedt-opløselige lægemiddelstoffer – det vil sige stoffer, som foretrækker at opløses i fedt frem for vand – betyder det meget for opløsningen, om man spiser fed mad samtidig med stoffet.

Udskillelse af galdesalte og enzymer betyder meget for fordøjelsen af den mad, man spiser sammen med medicinen og for selve lægemiddelformuleringen, hvis denne indeholder fedt eller andre fordøjelige komponenter (som for eksempel fiskeoliekapsler).

Hvis selve lægemiddelstoffer ligner fedt, kulhydrater eller proteiner, er der også stor risiko for, at lægemiddelstoffet nedbrydes af kroppens fordøjelses-enzymer. Dette sænker naturligvis effekten af medicinen.

LÆS OGSÅ: Hvordan får vi ny medicin forbi 'hjernens udsmidere'?

Der er forskel på børn og voksnes medicinoptag

Da børn, og især spædbørn, har et helt andet fødeindtag og rytme for fødeindtag end voksne; mælk hver tredje time vs. varieret kost indtaget over tre måltider, er det let at forestille sig, at opløsningen af lægemiddelstoffer i (spæd-)børn sker under andre betingelser end voksne.

Udover en forskel i fødeindtag varierer børns mave-tarm-system fra voksnes i forhold til surheden af mave-tarm-væskerne, og indholdet af galdesalte og enzymer.

Børn har også en kortere tarm end voksne, hvilket betyder, at lægemiddelstofferne generelt har kortere tid til at opløses og optages.

Dette kan let lyde kritisk, men opvejes ofte af et behov for en lavere dosis for at opnå den ønskede virkning.

LÆS OGSÅ: Kvinder og mænd skal have forskellige medicindoser

Laboratoriemodeller kan forbedre børnemedicin

Strenge etiske regler for kliniske forsøg med børn og en mangel på dyre-modeller, der simulerer børn i forskellige aldre, gør det meget kompliceret at udvikle medicin til børn.

Derfor har vi hårdt brug for nøjagtige og veldesignede laboratoriemodeller, som kan simulere optaget af lægemiddelstoffer, efter barnet har indtaget dem.

Nedenstående figur viser en af vores laboratoriemodeller, der simulerer opløsning af lægemiddelstoffer under fordøjelse af modermælkserstatning i spædbørn.

Til højre er forsøgssekvensen opridset, hvor forsøget indledes med, at den testede medicin doseres med mælk til en simuleret mavevæske, hvorefter enzymer i mavesækken tilføjes, og blandingen bearbejdes mekanisk og enzymatisk.

I andet trin tilføjes en simuleret tarmvæske, som blandt andet indeholder galdesalte og phospholipider. Under forsøget styres fordøjelsen ved hjælp af en computer, og der kan udtages prøver til at bestemme, om lægemiddelstoffet er i opløsning i henholdsvis mave-trinnet og tarm-trinnet.

Ved at teste forskellige lægemiddelformuleringer i denne laboratorie-fordøjelsesmodel, kan vi forudsige, om lægemiddelstoffet bliver opløst indenfor 3-4 timer, som er den tid, et stof typisk tilbringer i maven og tyndtarmen.

Vi kan også undersøge, om indtag af for eksempel modermælkserstatning sammen med medicinen påvirker opløsningen af lægemiddelstoffet fra den givne formulering.

På den måde kan vi lave anbefalinger for, om medicinen skal tages med eller uden mad, samt støtte udviklingen af nye lægemiddelformuleringer.

Vi er begyndt at se mere på medicin til børn

Fordi vi generelt mangler godkendt medicin til børn, bliver der ofte brugt medicin, der ikke er testet på børn.

Denne 'off-label-anvendelse' kan let forårsage fejl-doseringer, hvilket kan betyde, at medicinen ikke har den ønskede effekt, eller at den giver unødvendige gener og bivirkninger, som i yderste tilfælde kan have fatale konsekvenser.

For at øge patientsikkerheden hos børn har de regulatoriske myndigheder (European Medicines agency, EMEA, og United States Food and Drug Administration, FDA) haft et øget fokus på udvikling af medicin til børn de seneste år.

Med dette fokus er fulgt en række bestemmelser, som pålægger lægemiddelindustrien at udvikle børnevenlige formuleringer til ethvert nyt lægemiddelstof.

Med det øgede fokus og nye regler er der særligt behov for laboratoriemodeller som vores, der kan guide udviklingen af disse nye formuleringer – men også håb for en fremtid med bedre medicin til børn.

LÆS OGSÅ: Personlig medicin er genetikernes mareridt

LÆS OGSÅ: Sådan laver man ny medicin