Fejl i test af udbredt medicin til hjertepatienter

Upræcise målinger kan have skævvredet resultaterne af det forsøg, der for tre år siden fik de europæiske myndigheder til at godkende et af Danmarks mest brugte blodfortyndende præparater Xarelto til patienter med hjerteflimmer.

I fase 3-forsøget, som ligger til grund for, at Xarelto (rivaroxaban) blev godkendt, sammenlignede forskere effekten af præparatet med effekten af et andet og ældre blodfortyndende middel ved navn Maravan (warfarin).

Forsøget viste, at der ikke var forskel hverken på sikkerheden eller effekten af de to produkter. Xarelto er altså lige så godt og lige så sikkert som det ældre præparat Maravan til patienter med hjerteflimmer, konkluderede forskerne, som var finansieret af medicinalvirksomhederne Johnson & Johnson og Bayer, der står bag Xarelto.

Men nu rejser det videnskabelige tidsskrift British Medical Journal (BMJ) tvivl om resultatet af fase-3 forsøget kaldet ROCKET.

Xarelto er måske ikke så sikkert, som man hidtil har troet, for forskerne bag ROCKET-undersøgelsen brugte defekt udstyr til at monitorere nogle af de patienter, der fik Maravan, fremgår det af tidsskriftet. Det betyder, at de to præparater blev sammenlignet på et forkert grundlag.

Overlæge Torben Bjerregaard Larsen, der er leder af Trombosecentret på Aalborg Universitetshospital, betegner upræcist eller defekt udstyr som en alvorlig fejlkilde i et videnskabeligt forsøg:

»Når man laver forsøg, skal man sikre sig, at det udstyr, man bruger, virker. Det er en utrolig vigtig del af et fase-3 forsøg som ROCKET-undersøgelsen, at man sikrer, at målemetoderne er præcise. Ellers kan det påvirke resultatet,« siger han til Videnskab.dk.

Apparatet målte blodet tykkere

Det defekte udstyr i ROCKET-studiet var et apparat, der blev brugt til at måle blodets størkningstid, også kaldet INR-værdien.

Patienter, der får Maravan, skal løbende have målt deres INR-værdi, hvorefter deres medicindosis skal tilpasses.

Men et af de måleapparater, der i årevis er blevet brugt til at måle INR-værdien hos patienter, der får Maravan, har vist sig at være defekt. INR-apparatet fra medicovirksomheden Alere målte en lavere værdi end den reelle. Det vil sige, at apparatets målinger fik det til at se ud, som om patienternes blod størknede hurtigere, end det reelt gjorde. Derfor er der en risiko for, at patienter, som har fået målt deres INR-værdi med apparatet, har fået en forkert medicindosis.

Patienterne kan have fået for meget Maravan

Det defekte måleudstyr fra Alere blev taget af markedet i 2014, men det var stadig i brug, da ROCKET-studiet blev publiceret i 2011, og det blev brugt til at overvåge nogle af de forsøgspersoner, der fik Maravan.

Da det defekte apparat målte blodet til at størkne hurtigere end reelt, er der en risiko for, at patienterne i undersøgelsen har fået en for høj dosis Maravan. Og hvis man får for meget blodfortyndende medicin, stiger risikoen for blødninger.

»Hvis måleudstyret ikke har virket ordentligt og har målt for lave værdier, kan det betyde, at der er kommet flere blødninger hos de patienter, der har fået Maravan, fordi de har fået en forhøjet dosis. Det kan teoretisk set have haft indflydelse på resultatet,« forklarer Axel Brandes, der er overlæge og klinisk lektor i kardiologi på Syddansk Universitet, til Videnskab.dk.

»ROCKET-studiet konkluderer, at de to stoffer er sammenlignelige, men ifølge BMJ ser det ud til, at resultatet kan bero på forkerte målinger. Det kan godt bekymre en lille smule,« fortsætter han.

Brug for uafhængig forskning

BMJ har talt med flere kilder, som i tidsskriftets artikel opfordrer til, at uafhængige forskere efterprøver ROCKET-forsøget.

Karsten Juhl Jørgensen, seniorforsker og overlæge på Nordisk Cochrane Center i København, er enig i, at der er brug for industri-uafhængig forskning. Han har læst artiklen i BMJ og er foruroliget over, at der er brugt defekt udstyr i ROCKET-studiet:

»Det er ekstremt farligt, hvis man har sammenlignet de to blodfortyndende præparater på et forkert grundlag, for det er stoffer, som kan have meget skadelige bivirkninger. Patienterne kan få blødninger, hvis man giver for meget og blodpropper, hvis man giver for lidt,« siger han og fortsætter:

»Det ville være godt, hvis der blev lavet nogle uafhængige studier, som kan gentage resultatet.«

Industri-finansierede forsøg er problematiske

Ifølge Karsten Juul Jørgensen afspejler sagen det problematiske i, at medicinalindustrien finansierer de fase 1, 2 og 3-forsøg, der ligger til grund for, at amerikanske og europæiske myndigheder (FDA og EMA) godkender lægemidler til markedsføring og brug.

»Det er bare endnu en sag i en utrolig lang række af sager, hvor vi ser problemer med industri-finansierede forsøg. Det er dokumenteret gang på gang, at industrien når frem til mere positive resultater, når de tester deres nye præparater, end uafhængige forskere,« siger han og fortsætter:

»Der er en lang historik af præparater, der bliver trukket tilbage fra markedet, fordi de ikke er så sikre, som industrien får det til at se ud.«

Karsten Juul Jørgensen nævner blandt andet det smertestillende middel Vioxx, der på baggrund af industri-finansierede forsøg blev godkendt af de amerikanske lægemiddelagentur Food and Drug Administration (FDA) i 1999. Fem år senere i 2004 blev præparatet taget af det amerikanske marked, fordi langvarig brug viste sig at være forbundet med tusindvis af hjerteanfald, slagtilfælde og dødsfald.

EMA frikender Xarelto

Efter alt at dømme bliver det blodfortyndende middel Xarelto dog næppe taget af hverken det amerikanske eller det europæiske marked, selv om der blev brugt defekt måleudstyr i den undersøgelse, der lå til grund for, at præparatet blev godkendt til patienter med hjerteflimmer.

For ifølge det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA), som gennemgår evidensen bag de lægemidler, der bliver markedsført i EU, er der allerede lavet yderligere undersøgelser, som bekræfter ROCKET-studiets resultater.

Desuden vurderer EMA, at eventuelle fejlmålinger ikke har påvirket ROCKET-studiets resultater i så høj en grad, at der er sikkerhedsrisici ved at bruge Xarelto:

»Efter yderligere analyser af ROCKET-studiets data med hensyntagen til defekten i INR-apparatet, konkluderer EMA’s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), at upræcise målinger med det defekte apparat kun kan have haft en marginal effekt på studiets resultater, og sikkerhedsvurderingen ved brug af Xarelto er uændret,« skriver EMA i en pressemeddelelse.

Pressemeddelelsen kommer ikke nærmere ind på, hvilke yderligere studier der bekræfter ROCKET-forsøgets resultater, men EMA lover, at der snart kommer yderligere information om sagen på agenturets hjemmeside.

Forskernes analyse er ikke overbevisende

Forskerne bag ROCKET-studiet har ligeledes for nyligt forsøgt at vise, at det defekte måleudstyr ikke betyder, at der er sikkerhedsrisici forbundet med brugen af Xarelto. Det gjorde de i en artikel i det videnskabelige tidsskrift New England Journal of Medicine (NEJM), som også publicerede ROCKET-studiet i 2011.

I artiklen fremlægger forskerne såkaldte sensitivitetsanalyser af ROCKET-studiet.

»De gennemgår muligheden for, at de unøjagtige målinger kan have påvirket studiets hovedkonklusion ved at undersøge en mindre gruppe patienter udpeget af FDA (U.S. Food and Drug Administration; red.) på baggrund af de karakteristika, der kan føre til fejlmålinger på det omtalte måleudstyr. De finder, at det defekte udstyr ikke ændrer noget på ROCKET-studiets oprindelige konklusion,« forklarer lektor og overlæge Torben Bjerregaard Larsen, der er leder af trombosecentret på Aalborg Universitetshospital.

»Men analysen overbeviser mig ikke, for deres metode er meget svær at gennemskue. Der er stadig mange ubekendte,« fortsætter han.

Lukkethed omkring metoder skaber mistro

Torben Bjerregaard Larsen bruger selv både Xarelto og Maravan til sine patienter, så han har omhyggeligt læst artiklen fra BMJ og ROCKET-forskernes modsvar i NEJM. Efterfølgende har han og kolleger selv skrevet et indlæg i BMJ, hvor de peger på en række problematikker i den sensitvitetsanalyse, forskerne bag ROCKET-studiet har lavet.

Torben Bjerregaard er bekymret, fordi visse vigtige oplysninger endnu ikke er kommet frem.

»Det fremgår ikke noget sted, hvor mange forsøgspersoner der fik målt deres INR-værdi med defekte apparater. Hvis forskerne kunne vise, at det var en meget lille procentdel, så har de upræcise målinger næppe haft en indflydelse på resultatet. Der må foreligge en registrering af, hvilke apparater der er brugt, men det fremgår ikke i artiklen,« siger han og fortsætter:

»Forskerne oplyser heller ikke, hvor meget de har målt forkert. Jeg ville gerne have at vide, hvor stor en måleusikkerhed, der var i ROCKET-studiet. Man kan få mistro til, at de har noget at skjule, når de ikke lægger oplysningerne frem,«

Indtil videre fortsætter Torben Bjerregaard Larsen dog med at bruge Xarelto til patienter med hjerteflimmer.

»Det vil være at gå til yderligheder at tage det af markedet, for der er ikke flere bivirkninger ved brug af Xarelto, end man kunne forvente. Blodfortyndende midler er farlig medicin, som man skal holde øje med hele tiden, og vi skal følge op med langtidsstudier. Men vi har ikke set utilsigtede hændelser ved brug af Xarelto, som vi ikke var forberedte på, så jeg er ikke bekymret for fortsat at bruge præparatet,« siger han og fortsætter:

»Man kan sammenligne den her sag med, at der er én, der er under anklage. Vi har indicier, men ikke klare beviser. Derfor er det svært at komme med en ordentlig dom.«

Lægemiddelstyrelsen: Xarelto er sikkert

I Lægemiddelstyrelsen forsikrer overlæge og lektor Jens Heisterberg, at det stadig er sikkert at bruge Xarelto til patienter med hjerteflimmer. Han henviser til EMA’s vurdering.

»Præparatet er godkendt centralt af EU-kommissionen på baggrund af EMA’s vurdering. Den godkendelse gælder også i Danmark,« siger Jens Heiserberg, som selv sidder i EMA's Committee for Medical Products for Human Use (CHMP).

Han har set EMA's seneste sikkerhedsvurdering af Xarelto og forsikrer, at man kan stole på, at præparatet er sikkert.

»Det er lidt usædvanligt, at man har sådan et problem med et måleapparat, men det har gudskelov vist sig, at det defekte udstyr ikke har haft en effekt på ROCKET-studiets overordnede resultat,« siger han.