Børn af gamle mødre har større risiko for arvelige sygdomme

Børn af ældre mødre har større risiko for at lide af en lang række genetiske sygdomme.

Det viser et nyt internationalt studie med dansk deltagelse.

I studiet har forskerne fundet ud af, at jo ældre en kvinde er, når hun bliver gravid, des flere skadelige mutationer er deri DNA'et i hendes æg.

Det betyder, at børnene fødes med større risiko for genetiske sygdomme som visse former for diabetes, blindhed, sklerose, hjertesygdomme, demens og forskellige former for nervesygdomme.

Opdagelsen åbner ifølge én af forskerne bag studiet op for bedre rådgivning til kvinder, som først sent i livet vælger at få børn.

»Inden for forskningen i det her område, er det en stor opdagelse. Det betyder på kort sigt, at vi bedre kan rådgive ældre potentielle mødre om risikoen for, at deres børn udvikler genetiske sygdomme. På den lange bane giver det os også en bedre forståelse af, hvorfor de her sygdomme opstår, så vi på sigt kan udvikle bedre medicin,« fortæller professor Rasmus Nielsen fra Statens Naturhistoriske Museum, Københavns Universitet, og Berkeley, University of California.

Studiet er blevet offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift PNAS.

Celler har 200 kraftværker

For at forstå det nye forskningsresultat, er vi nødt til at træde ét, og måske endda to, skridt tilbage og forklare, hvad det hele egentlig drejer sig om.

Normalt, når vi snakker om genetiske sygdomme, snakker vi nemlig om genetiske sygdomme, der opstår på grund af skadelige mutationer i DNA'et inde i kernen af kroppens forskellige celler.

Her kan skade på kerne-DNA'et lede til arvelige sygdomme som cystisk fibrose, Huntingtons, seglcelle anæmi og forskellige former for kræft.

Cellekernen er dog ikke det eneste sted, hvor cellerne har DNA.

Cellens kraftværker - omkring 200 mitokondrier i hver celle - har nemlig deres eget DNA. Dette DNA er ganske lille sammenlignet med DNA'et i cellekernen, da det kun består af en DNA-sekvens på omkring 15.000 genetiske byggesten, mens kerne-DNA'et består af en sekvens på 3.000.000.000 (tre milliarder) genetiske byggesten.

Ikke desto mindre kan skadelige mutationer i mitokondriernes DNA også lede til en lang række genetiske sygdomme, som bliver nedarvet fra mor til barn.

Når det gælder mitokondrierne, er det dog ikke tilstedeværelsen af en enkelt sygdomsfremkaldende mutation, der leder til sygdomme, men i stedet antallet af sygdomsfremkaldende mutationer i DNA'et på tværs af alle cellens 200 mitokondrier.

Mutationer opstår i ubefrugtede æg

I studiet har forskerne undersøgt, om moderens alder påvirker mængden af mutationer i hendes barns mitokondrielle DNA.

Forskerne undersøgte de arvelige mutationer ved at gensekventere det mitokondrielle DNA fra 39 mødre og sammenligne det med det mitokondrielle DNA fra deres børn.

På den måde kunne forskerne se, hvor stor forskellen var på mødrenes mitokondrielle DNA og børnenes mitokondrielle DNA.

Ud fra forskellen i det mitokondrielle DNA kunne forskerne regne ud, hvor mange mutationer der var opstået i DNA’et i mitokondrierne inde i moderens ubefrugtede æg.

»Vores resultater viser, at jo ældre en kvinde er, des flere mutationer er der opstået i hendes æg, og derfor øges risikoen for, at hendes børn bliver født med forskellige genetiske sygdomme. Vores resultat er på den måde lidt overraskende, da forskere tidligere har troet, at mutationer i DNA først og fremmest opstår under celledelinger, og en kvindes æg derfor ikke var udsat for så mange mutationer i det mitokondrielle DNA, da ægcellerne ikke deler sig, før de bliver befrugtet. Men mutationerne opstår altså i ægget,« forklarer Rasmus Nielsen.

Mitokondrier kan ikke reparere på DNA'et

Årsagen, til at æggenes mitokondrier akkumulerer så mange genetiske mutationer over årene, er ifølge Rasmus Nielsen ikke bare tiden, mens også at mitokondrierne ikke har de samme mekanismer til at reparere DNA'et, som cellekernen har.

Det betyder, at mitokondrierne er dårligere til at reparere deres DNA, når der af den ene eller den anden grund opstår skader på det på grund af eksempelvis spontant opståede mutationer.

Hvis reparationen ikke bliver udført korrekt (se faktaboks), kan én af DNA'ets byggesten blive byttet ud med en anden, hvilket i sig selv er en mutation og potentielt set en skadelig sygdomsfremkaldende mutation.

Adjunkt Claus Desler fra Center for Sund Aldring på Københavns Universitet forsker selv i mitokondrierne, men han har ikke deltaget i det nye studie.

Claus Desler mener, at det nye studie er meget interessant, men han fokuserer på en anden tolkning af resultatet.

»I og med at ældre kvinder har akkumuleret flere mutationer i deres mitokondrielle DNA, kan man forestille sig, at kroppen skiller sig af med de æg, som har fået for mange skadelige mutationer i mitokondrierne. Det kan måske være en del af forklaringen på, hvorfor ældre kvinder mister deres frugtbarhed. Med alderen har deres æg simpelthen akkumuleret så mange mutationer, at der ikke er flere tilbage at befrugte. Det er et meget interessant og nyt perspektiv, man kan drage af det nye studie, da det kan belyse årsager til ældre kvinders manglende fertilitet,« siger Claus Desler.

Flaskehals øger risiko for sygdomme

Et andet stort resultat af forskningsarbejdet er med til at forklare, hvordan en mor kan give genetiske sygdomme fra det mitokondrielle DNA videre til sine børn, selvom hun ikke selv lider af en sygdom.

Resultatet er ikke helt ligetil, så hold tungen lige i munden, mens du læser de næste linjer.

Ved at studere frekvensen af mutationer i børnenes mitokondrielle DNA og sammenligne dem med moderens, kunne forskerne se, at der ikke var et 1:1-forhold mellem antallet af mitokondrier i moderens celler og det antal mitokondrier, som moderen gav videre til sine børn gennem æggene.

I stedet var der en flaskehals, som betyder, at moderen kun viderebringer den genetiske information fra 30 til 35 mitokondrier ud af sine egne omkring 200 mitokondrier i hver celle.

Det betyder, at æggene kun viderefører et udpluk af moderens mitokondrielle DNA, hvilket kan øge risikoen for genetiske sygdomme i barnet voldsomt, også selvom moderen ikke har dem.

Her er hvordan:

Hvis moderen har sygdomsfremkaldende mutationer i 10 mitokondrier, hvilket svarer til fem procent af hendes samlede antal mitokondrier, er det formentlig ikke nok til, at en genetisk sygdom kommer til udtryk.

Frekvensen af sygdomsfremkaldende mutationer er simpelthen for lav i forhold til mængden af raske og velfungerende mitokondrier.

Idet moderen skal videregive sit eget mitokondrielle DNA til æggene og derfra videre til børnene, udtager kroppen et udpluk af hendes 200 mitokondrier og samler dem til de 30-35 mitokondrier, som kommer til at udgøre barnets mitokondrier.

Hvis kroppen i sit vilkårlige valg af mitokondrier kommer til at tage alle 10 mitokondrier med den sygdomsfremkaldende mutation, udgør mængden af sygdomsfremkaldende mitokondrier pludselig op imod en tredjedel af barnets mitokondrier (10 ud af 30), hvilket kan være nok til, at sygdommen kommer i udbrud.

»På den made kan denne genetiske flaskehals, som vi har bestemt størrelsen af, være med til at øge risikoen for arvelige sygdomme. Det kan vi bruge til at rådgive kvinder om risikoen for, at deres barn får en given genetisk sygdom, når vi kender til frekvensen af sygdomsfremkaldende mutationer i kvindernes mitokondrielle DNA,« forklarer Rasmus Nielsen.

Opdagelsen løser gammelt mysterium

Mutationer opstår over tid med en nogenlunde fastlagt frekvens. Derfor har ældre kvinder akkumuleret flere mutationer i deres æg end yngre kvinder. Flere mutationer betyder øget risiko for skadelige mutationer og derfor også øget risiko for forskellige genetiske sygdomme.

Rasmus Nielsen

Claus Desler fra Københavns Universitet mener også, at påvisningen af flaskehalsen kan være med til at besvare en evolutionær gåde, som forskere har kæmpet med i årevis.

Forskere har i mange år ikke kunnet forstå, hvordan DNA fra mitokondrier har kunnet undgå at blive fuldkomment smadret af mutationer over tusinder eller sågar millioner af år.

Det mitokondrielle DNA får nemlig ikke nyt genmateriale ind i sig for hver generation, som vores kerne-DNA gør, når generne blandes fra en far og en mor.

Det betyder, at mutationer i det mitokondrielle DNA burde blive akkumuleret fra generation til generation, og tiden burde til sidst have muteret det mitokondrielle DNA til ugenkendelighed. Det er det dog ikke.

»Det kan flaskehalsen med de 30-35 mitokondrier forklare. Man mener, at ægcellen kan begå selvmord, hvis eksempelvis mitokondrierne ikke fungerer ordentligt. Derved leverer en mor ikke under normale omstændigheder en masse muteret mitokondrielt DNA videre til sine børn, og hvis hun tilfældigvis udtager muterede mitokondrier, blandt de 30-35 hun giver videre til sine børn, vælger ægcellen at begå selvmord, så mutationerne ikke gives videre,« siger Claus Desler.

Vi skal kortlægge begge DNA'er

Ifølge Rasmus Nielsen er studiet et skridt på vejen til mere omfattende screeninger for genetiske sygdomme, end dem vi benytter os af i dag.

I dag screener man næsten udelukkende kerne-DNA'et, når personer vil have at vide, om de har øget risiko for den ene eller den anden arvelige sygdom.

Rasmus Nielsen forudser dog, at vi inden for 20 år også rutinemæssigt vil screene det mitokondrielle DNA.

»Jeg forestiller mig, at læger om 20 år har adgang til folks kerne-DNA og mitokondrielle DNA og derfra kan rådgive forældre om risikoen for, at deres børn får arvelige sygdomme fra enten den ene eller den anden form for DNA,« siger Rasmus Nielsen.