Krogh-princippet: Det kan vi lære om og af naturen

Da den danske nobelprismodtager og zoofysiolog August Krogh i 1929 blev bedt om at holde foredrag ved verdenskonferencen i fysiologi i Boston, skrev han en artikel om fysiologiens fremtid, hvor han blandt gjorde opmærksom på at, der ofte findes en eller flere dyrearter som egner sig særligt til at undersøge en given fysiologisk problemstilling.​

Han lagde altså op til, at forskere bør vælge forsøgsdyr med særligt fokus på, hvorvidt anatomien, naturhistorien eller fysiologien gør det nemmere af afklare den fysiologiske mekanisme.

August Krogh kom selv med eksemplet om skildpadderne, hvis lunger nærmest virkede til at være designet til studier af gasudveksling, fordi det tvedelte luftrør gjorde det særlig nemt at udføre uafhængige målinger af to lunger i det samme individ.

LÆS OGSÅ: Krokodiller trækker vejret som fugle

Det var da også netop studier af skildpaddernes lunger, som gjorde August og Marie Krogh i stand til at opklare, at ilt og kuldioxid bevæger sig ved diffusion uden nogen form for aktiv transport, en forståelse som gik imod lærermesteren Christian Bohr, som havde introduceret skildpadden som dyremodel for lungefunktion.

Krogh var ikke først med idéen

Den franske fysiolog Claude Bernard havde godt nok allerede i 1865 gjort sig lignende overvejelser om valget af forsøgsdyr, men grundidéen tilskrives i dag særligt August Krogh, blandt andet fordi den tysk-amerikanske nobelprismodtager Hans Krebs i 1975 ophøjede ideen til ‘Krogh-princippet’.

Hans Krebs huskes i dag særligt for opdagelsen af citronsyre-cyklen (også kaldet Krebs’ cyklus), hvor han netop valgte at studere duernes brystmuskel, fordi denne røde muskel har et meget højt stofskifte og derfor gjorde det nemmere at karakterisere funktionen af cellernes mange enzymer.

LÆS OGSÅ: Dansk forskning afslører ny viden om stofskiftet

Andre gode eksempler på brug af Krogh-princippet var valget af blæksprutter til studier af nervefunktioner, hvor de meget store nerveceller hos blæksprutter gjorde det muligt at beskrive, at aktionspotentialet skyldes åbning og lukning af specialiserede ionkanaler.

På lignende vis har studier af nøgensneglenes simple nervesystem ledt til ny og fundamental forståelse af synapsernes rolle i hukommelse, og undersøgelser af rundorme har givet viden om programmeret celledød (apoptose), fordi man kunne følge den enkelte celles udvikling fra befrugtet ægcelle til det voksne individ på cirka 1.000 celler.

Studier af det ekstreme giver indsigt i det generelle

Udover de praktiske overvejelser bruges Krogh-princippet flittigt som argumentation for at studere fysiologiske tilpasninger til ekstreme levesteder eller tilpasninger til ekstreme typer af adfærd.

I disse søger vi at forstå det generelle gennem studier af det ekstreme, fordi dyrene med de særlige tilpasninger gør det nemmere at forstå de mekanismer, der tillader overlevelsen under de ekstreme omstændigheder.

Udover den grundvidenskabelige forståelse af det særlige ved disse dyrearter, kan den generelle indsigt give vigtig inspiration til at forstå, hvordan og hvorfor vores egen krop reagerer, som den gør under sygdomme.

LÆS OGSÅ: Nøgen snegl stjæler gener fra alge

Naturen er således fuld af dyr, som kan de mest vidunderlige og overraskende ting!

Der er dyr, som lever i måneder uden føde, dyr, som kan tåle at fryse til is, dyr, som kan forblive udtørrede i årevis, og dyr, som kan overleve lange perioder uden ilt.

En forståelse af disse ekstreme evner er med til at give os en erkendelse af de fysiske og kemiske grænser for liv, men det er samtidig også tilpasninger, som vi gerne vil aflure for at forbedre behandlingen af mange alvorlige sygdomme.

Slanger er indrettet efter at æde sjældent

Mange slanger er ’sit-and-wait’-rovdyr, det vil sige, at de oftest sidder stille og venter på, at byttedyrene passerer forbi. Derfor æder de kun med måneders mellemrum, hvilket betyder, at deres stofskifte og fysiologi må kunne tilpasse sig langvarig sult, mens de opretholder evnen til at kunne fordøje store måltider, når det endelig lykkes at fange et byttedyr.

Blandt andet nedregulerer de tarmsystemet under de lange fasteperioder, men kun i et sådant omfang, at de lynhurtigt kan opbygge det igen, når de fortærer deres næste bytte.

Mennesker, der har været udsat for langvarig sult som følge af ophold i kz-lejre eller naturkatastrofer, får ofte problemer, når de begynder at spise igen, fordi tarmen har været nedreguleret under fasten, og disse mennesker har derfor svært ved at optage næringsstofferne, selv når de får mad igen.

Fasten har betydet, at deres tarmsystem har svært ved at optage næringsstofferne, og ulykkeligvis kan de derfor dø af sult på et tidspunkt, hvor de ellers igen har mad nok. Her kunne det tænkes, at vi kunne tage ved lære af slangernes tilpasning til hurtigt at kunne konsummere et bytte.

LÆS OGSÅ: Slangekroppens fantastiske hemmeligheder

Af andre eksempler kunne nævnes, hvordan mange fisk og krybdyr kan overleve, selvom iltindholdet i vævene er ekstremt lave, eller hvordan giraffen håndterer det høje blodtryk, som er nødvendigt for at pumpe tilstrækkeligt med blod op til hjernen. Alt sammen ekstreme tilpasninger, som kunne få betydning for behandling af syge mennesker.

Sygdomme giver ofte ekstrem fysiologi

Sygdomme belaster kroppen, således at fysiologien bliver sat på hård prøve. Kræftsvulster kan eksempelvis vokse så hurtigt, at kroppen har svært ved at følge med til at optage tilstrækkeligt med næringsstoffer, blodpropper forårsager, at vævet må klare sig med meget lidt ilt og diabetes giver så højt et blodsukker, at nyrerne svækkes.

Vi forsøger ofte at modvirke denne belastning gennem medicinske behandlinger. Problemet er imidlertid, at behandlingerne ofte virker ret dårligt, har alvorlige bivirkninger eller ophører med at virke efter et stykke tid.

Det er som om, at de terapier, som vi mennesker kan komme op med, mere er ‘hovsa-løsninger’ end veltilpassede og langvarige behandlinger. I sådanne tilfælde er der potentiale i at studere ‘Krogh-dyrenes’ tilpasninger til tilstande, der ligner dem, som patienterne udsættes for under sygdommen.

LÆS OGSÅ: Derfor kan giraffen tåle sit tårnhøje blodtryk

Det er klart, at man næppe umiddelbart kan overføre resultaterne til patienterne, men i modsætning til de traditionelle behandlinger har naturens egne løsninger ofte millioner af år på bagen, hvor de gradvist er blevet forfinet, og hvor tiden har vist, at løsningerne har kunnet stå distancen.

Den ekstreme tilpasning rummer derfor potentialet til, at vi finder bedre løsninger på behandling af sygdomme hos mennesker, end de gammelkendte.

Her er det for eksempel interessant at søge inspiration i at forstå, hvordan giraffen kan trives med et blodtryk, der slår mennesker ihjel, eller at forstå, hvorfor bjørne og jordegern ikke udvikler knogleskørhed og nedsat muskelfunktion, når de ligger i dvale hele vinteren.

En forståelse af den bevarede muskelmasse og de sunde knogler kunne virkelig forbedre vores behandlinger af patienter på intensivafdelinger, hvor kroppen hurtigt forgår, når patienterne ligge stille uden fysisk aktivitet.

Dyr, der ikke bliver syge

Mange af menneskets sygdomme kendes ikke hos dyrene. I sådanne tilfælde vil man traditionelt skulle inducere sygdommen hos forsøgsdyrene, før man kan teste et nyt lægemiddel i dem.

Imidlertid kan problemstillingen også vendes på hoved, således at man undersøger, hvorfor en dyreart ikke spontant udvikler sygdommen.

I sådanne tilfælde kalder vi dyret for en negativ-model for sygdommen.

Mus og rotter udvikler eksempelvis ikke Alzheimers sygdom, medmindre man indsætter specifikke menneske-gener i deres genom, som gør dem syge.

At studere dyrenes neurofysiologi uden disse gener kan tænkes at afsløre, hvorfor de ikke udvikler Alzheimers sygdom, og måske denne viden en dag kan overføres til mennesker som et virksomt forebyggende tiltag.

Nogle dyr får ikke kræft

I blodpropforskningen er det velkendt, at selv om nogle forsøgsdyr kan udvikle åreforkalkning, så udvikler det sig ikke til blodpropper i hjertet – stik i modsætning til mennesker, hvor der opstår blodpropper i forkalkede kranspulsårer.

Faktisk er vi mennesker unikke i denne sammenhæng, hvilket jo er træls for os.

Måske vi kan tage ved lære af de mekanismer, der gør, at dyrene ikke bliver syge?

Cancer er en sygdom, der særligt rammer i alderdommen, og det gælder både dyr og mennesker. Men ørkenrotter, som er gnavere, der lever ekstremt længe i forhold til andre gnavere, har udviklet mekanismer, således at de ikke får cancer.

LÆS OGSÅ: Mød superdyret, der kan overleve kræft og en dødelig forgiftning

På samme måde lader det til, at elefanter har en medfødt beskyttelse mod kræft, som måske kan tilskrives ganske få gener.

Måske kan en forståelse af disse utraditionelle forsøgsdyr være med til at give den påkrævede inspiration til at løse kræftens gåde?

Mus og rotter udgør 85 procent

Når man læser den medicinske litteratur, kan man undre sig over, hvor sjældent forskerne diskuterer eller begrunder valget af forsøgsdyr for en given undersøgelse.

Det er naturligvis ikke ensbetydende med, at forskerne ikke har gjort sig overvejelser, og kan til dels skyldes, at tidsskrifterne ikke giver spalteplads til at beskrive den slags overvejelser.

LÆS OGSÅ: Standardisering af forsøgsdyr kan gøre forskning ubrugelig

Formentlig ville det styrke videnskaben, hvis det blev en fast del af afrapporteringen af dyreeksperimentelle studier, at valget af forsøgsdyr blev diskuteret i artiklerne.

I dag er hovedparten af den biomedicinske forskning begrænset til ganske få arter (alene mus og rotter udgør omkring 85 procent af alle hvirveldyr til forsøg).

Med cirka 60.000 hvirveldyr (foruden 30-50 millioner hvirvelløse dyr) burde videnskaben måske genoverveje, om der virkelig ikke findes andre og bedre forsøgsdyr i vores søgen efter at forstå, hvordan kroppen fungerer, og hvad der går galt under sygdomme.

Denne artikel er oprindeligt publiceret som et blogindlæg.